药物制剂制造技术

本发明专利技术提供了用于口服的药物制剂，制备这种制剂的方法，和该制剂在治疗血栓栓塞中的医学应用，所述制剂含有Ｈ３７６／９５、十二烷基硫酸钠（ＳＤＳ）和选自羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）、羟乙基纤维素（ＨＥＣ）及聚氧乙烯（ＰＥＯ）的一种聚合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种新的口服药物制剂，其中含有一种碱性的低分子量凝血酶抑制剂。本专利技术还涉及制备这种制剂的方法和该制剂在治疗血栓栓塞方面的医学应用。
技术介绍
在EP-A1-0214735中公开了一种受控释放的药物组合物。碱性的低分子量肽凝血酶抑制剂(例如melgatran、伊诺加群和H376/95{EtO2C-CH2-RCgI-Aze-Pab-OH；见WO 97/23499的实施例17；-N-苯基]甲基]氨基]羰基]-1-氮杂环丁烷基]-2-氧乙基]甘氨酸乙酯})对于治疗许多以血凝性过高为特征的疾病有效。它们的特点是在碱性pH下分子不带电，溶解度低。在酸性pH下处在质子化形式，溶解度急剧增加。沿胃肠道(GI道)的pH变化使得碱性药物在口服时显示出在不同pH下有变化不定的溶解速度和饱和浓度。因此，在服用常规制剂(例如HPMC基质的制剂)时，药物在胃中(低pH)迅速释放而在肠中(中性pH)的释放显著变慢。碱性药物释放行为的这种可变性作为安全、有效和方便的疗法是不可接受的。化合物H 376/95可以制备成许多种不同的结晶形式(见US 6 225 287和WO 00/14110)。近年来，所谓改性释放(MR)片剂有很大的发展与应用。改性释放剂型制剂是这样一种制剂，其中对该制剂进行调节，使得在摄入和/或位于胃肠道中之后获得用诸如溶液剂、膏剂或迅速溶解的剂型等常规剂型无法提供的药物释放特性，以实现治疗或方便的目标。为获得药物的改性释放，有不同的配制原理(例如见，Larger和Wise编著“Medical applications of controlled release”，第I和II卷，CRC press Inc，Boca Raton，1984；Robinson和Lee编“Controlleddrug delivery-fundamentals and applications”，MarcelDekker，NY，1987；Bogentoft和Sjgren“Towards better safetyof drugs and pharmaceutical products”(编者Braimer)，Elsevier，1980)。一般，改性释放是按照下面列出的一种原理或几种原理的组合获得的。对于给定的药物，实际方法的选择尤其取决于药物的性质。这些原理是1.将药物配制在不溶性基质中，以便使该溶胀的基质的溶胀动力学、药物的溶解速度和药物经由基质的扩散都影响总释放速度。同样的原理也适用于药物颗粒或含有药物的核心用一种不溶但是多孔的聚合物膜包衣的情形。2.将药物配制在一种受侵蚀的可溶性聚合物基质中，药物的释放速度将取决于基质的溶胀和侵蚀速度，和药物的溶解与扩散速度。3.在药片或药物颗粒外围放置一个半透膜，该膜允许水进入(通过渗透)，水将药物溶解，药物溶液由于内压增高的结果经由膜内的孔中放出。膜内的孔的大小控制了水经由膜的流动以及药物溶液的释放速度。普通的改性释放制剂常常不适合显示出pH依赖性溶解行为的活性物质(G.S.Banker，Medical Application of Controlled Release(Langer和Wise编)，CRC press Inc，Boca Raton，1984；p1，vol.II)。在所有以上讨论的制剂中，具有pH依赖性溶解度的药物会产生不可预测、无法控制和不能接受的释放特性。在文献中已描述了几种实现活性物质的与pH无关的释放的方法。Kohri等(Int，J.Pharmaceutics68，225(1991)利用在PVP(聚乙烯吡咯烷酮)聚合物基质中加入柠檬酸在基质中创造了合适pH的微环境。然而，这种外加物质向基质外的扩散会太快，无法将所要的微观pH保持较长时间。或者是，可以将具有不同性质的聚合物相组合，从而可以使溶解速度提高和降低(Kohri等，Int.J.Pharmaceutics81，4(1992)；Giunchedi P.等，Int.J.Pharmacentics85，141(1992))。Feely等(Int.J.Pharmaceutics44，，131(1988))表明，向非离子型聚合物基质中加入带电的聚合物会造成与所加的带电聚合物的电荷符号相反的活性物质溶解速度减小。Smith和Macrae描述(Proc 2ndWorld Meeting APGI/APV，Paris1998，p.325)了一种HPMC和低分子量PEO的亲水性基质，它们的侵蚀速度随时间增加。这种制剂可用来使弱碱性药物在通过胃肠道时实现与pH无关的释放。表面活性剂在亲水性基质中的作用可以是多重的。由表面活性剂形成的聚集体是高度带电的，就这一点而言，与带电大分子起同样的作用。因为胶束在聚合物基质内的扩散被大大减慢，所以预期被静电“束缚”或增溶的药物同样会扩散缓慢，导致延缓释放。另外，在表面活性剂溶解期间，可能必须经过该表面活性剂的或多或少慢慢溶解的几个不同的液晶相。这由该表面活性剂的相图决定，是表面活性剂的固有特性。这些相的缓慢溶解可能也对所结合的药物的较慢扩散有贡献，结果造成延缓释放。最后，在药物/表面活性剂、药物/聚合物/表面活性剂或者表面活性剂/聚合物之间可能形成更容易或者更不容易溶解的复合物。表面活性剂已知最适合使水溶性低的物质的溶解度或溶解速度提高。然而，一些作者也使用表面活性物质或脂质体系来控制水溶性药物的释放速度。Feely等(Int.J.Pharmaceutics41，83(1988)和Ford等(Int.J.Pharmaceutics71，213(1991))研究了侵蚀控制的释放，指出与药物电荷相反的表面活性剂会显著地延缓药物由亲水性聚合物基质中的释放。他们假设在HPMC基质内形成了水溶性低的药物与表面活性剂之间的复合物，于是药物的释放主要由基质的侵蚀速度决定。US 4 834 965提出了相似的看法，在该专利中药物与阴离子表面活性剂之间形成了水溶性复合物。该专利声称药物从结合在聚合物基质中的复合物的释放是与pH无关的。然而，从该基质中的释放不是恒定的。另外，该专利中没有提到所用的药物具有pH依赖性溶解度。表面活性剂还在亲水性基质中作为单纯的粘度提高剂使用，或者作为保护掺加到晶态聚合物基质中的活性物质免遭环境水解的一种手段。与作用机制无关，可溶性药物(对于我们的药物，这在酸性pH下适用)自亲水性基质中的释放在加入表面活性剂时会减缓，释放速度将会变化。在所讨论的任何先有技术中都未说明能够在以含有pH依赖性溶解速度的碱性药物和表面活性剂的聚合物基质为基础的制剂中，实现与pH无关的具有恒定释放速度的药物释放。现已出乎意料地发现，一种具有pH依赖性溶解度的水溶性低分子量肽类凝血酶抑制剂，可以与一种表面活性剂一起配制在聚合物基质中，以得到一种改性的释放体系，其特征是凝血酶抑制剂的释放基本上与pH无关。另外，还出乎意料地发现，获得了与pH无关的恒定的释放速度。恒定释放速度在某种意义上定义为在所研究的各个时间内释放出的物质数量的实验值与利用线性回归法对于特定时间内得到的实验数据进行拟合得到的直线偏差不超过±5％。对于8小时片剂，这意味着在0至8小时的时间间隔内实验点的相对残差小于±5％(当本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于口服的药物制剂，其中含有Ｈ３７６／９５，十二烷基硫酸钠（ＳＤＳ），和选自羟丙基甲基纤维素（ＨＰＭＣ）、羟乙基纤维素（ＨＥＣ）和聚氧乙烯（ＰＥＯ）的一种聚合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：S阿布拉姆森阿拉米，A拉松，JE勒夫罗斯，A罗辛斯基，
申请(专利权)人：S阿布拉姆森阿拉米，A拉松，JE勒夫罗斯，A罗辛斯基，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]