用NO对指甲感染的治疗制造技术

氮氧化物产生的组合物可用于指趾甲下感染的治疗，因为意外地发现ＮＯ能穿透指甲发挥抗真菌的作用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及治疗手和脚指(趾)甲感染的方法，用于这种治疗的药物以及这种药物的制备方法。指甲感染是常见的，严重的时候很痛苦并有损外貌，影响患者的生活质量。与指甲感染有关的真菌主要是指那些由脚趾缝蔓延到指甲引起足癣(或皮癣菌病)的真菌。指甲的真菌感染称为甲癣，也称作甲真菌病、皮霉菌性甲癣或指甲“癣菌病”。在甲癣中分离到的最常见的病原体是皮肤真菌，特别是红色发癣菌(脚趾甲56％，手指甲36％)和须疮癣菌(脚趾甲19％，手指甲11％)。酵母菌感染较少常见但其通常同白色念珠菌相关联(脚趾甲10％，手指甲30％)。估计40～60岁的人中至少15～20％有甲癣，超过60岁的人中25～40％患有此病，但低于18岁的只有3％或更少的患有此病。但是很难对甲癣的实际发病作出精确的估算，因为至少有50％的患者没有寻求医生诊视。轻度甲癣的症状可能只限于在指甲表面上的白斑或小凹陷，但更常见的疾病，其症状包括甲床过度角化，指甲增厚、褪色及甲松离(甲板与甲床分离)。许多因素使患者易感染甲癣，包括糖尿病、年龄的增长、多汗症(hyperhydrosis)、甲脱离、外伤、外周循环不良、免疫抑制。此病在男性中更常见，且在青春期和绝经前的女性中很少见。甲癣是一种真菌病，并且适合真菌生长的环境有利于甲癣的生长。相应地，80％的情况发生在脚上，特别是拇指或大脚趾并其通常同如穿紧鞋，出汉过多相联系，例如在运动中可能常遇见此情形。但是，外伤也是一个主要的病原因素，特别是在脚趾甲中，最长的脚趾特别地敏感。并不完全确定甲癣是如何感染上的，但知道其具有传染性。感染可能来自从皮肤到指甲的真菌的蔓延或直接来自其他人的皮肤或指甲感染。在脚趾甲感染的情况下，运动员的脚菌可能蔓延到指甲里，指甲外伤经常发生，因而使真菌得以进入。尽管甲癣是很流行的，但此病对局部药物有较强的耐药性，因而对该病的治疗受到了限制。局部的药物治疗包括罗每乐(阿莫罗芬)和Penlac(环吡酮)，但由于穿过指甲的渗透性差，且抗病原体的活性差，使其治愈率低(＜10％)，并且治疗时间长(长达12个月)。治疗甲癣和其它指甲感染的一个特有问题在于此感染通常位于或接近甲床及指甲本身，因而损毁的指甲使得感染免受外来的攻击。治疗可包括除去指甲，使感染的组织暴露出来，尽管除去太多的指甲是不受欢迎的。另外，治疗期通常长达一年或更久。更最近，已开发出口服治疗(特比萘芬和伊曲康唑)并获得了更高的治愈率(～70％)和更短的治疗期(12～16周)。但是对于这些较新的口服疗法却存在安全顾虑，包括肝脏毒性，严重的皮肤反应及药物交互作用。因此，需要一种治愈率相似或更优于口服疗法且安全顾虑少的局部的或透指甲的疗法。意外地，我们发现氮氧化物能穿透指甲并对指(趾)甲下感染的病原体的治疗有效。因而，在第一方面，本专利技术提供了一种用于治疗指(趾)甲下感染的氮氧化物生成组合物。氧化氮(NO)是本专利技术组合物的一个主要产物，并已知其具有抗菌和创伤愈合的效果。氧化氮在体里在血管内皮组织以及神经元中及活化的巨噬细胞中被合成。在汗液中可以观察到相对较高浓度的NO。尽管对于NO如何杀死微生物体没有精确的认识，但推测NO破坏细菌的DNA，或干扰含有过渡金属的细菌酶的功能。用于治疗用途的氧化氮，最方便的制备方法是通过亚硝酸盐与酸，特别是无机亚硝酸盐和有机酸反应得到。反应所产生的亚硝酸的分子形式易分解为一分子的水和一分子的三氧化二氮，后者进一步分解形成NO和二氧化氮。反应如下所示尽管N2O3在本反应中是一个中间体，但有证据表明其可独立存在，并且其对由本专利技术组合物所产生的杀菌效果至少具有部分作用。在还原剂如抗坏血酸存在下，由三氧化二氮形成NO的反应更有效，并可由例如下面的反应来代表例如通过酸在亚硝酸盐上的作用，特别是在生成的盐不溶的情况下，适合亚硝酸的生成。应当意识到，本专利技术可使用任何适当的氮氧化物源，优选可提供至少NO级分的氮氧化物源，一般优选根据一个或更多上述反应产生氮氧化物的氮氧化物源。适合提供氮氧化物的任何组合物均可作为本专利技术的组合物。在一个实施方案中，由本专利技术的组合物所生成的NO的比例优选至少50％，更优选至少80％。若还原酸为唯一使用的酸，则所产生的氮氧化物中的NO的含量可升至100％。“产生氮氧化物”是指本专利技术的组合物用于在原位释放氮氧化物，即在其使用的部位，通常是在感染的指甲上。在一个实施方案中，其最简单的形式，可包括溶有气态NO的软膏或凝胶或，甚至其它任何适当的局部载体，如一旦将其应用到指甲上时可释放出NO。如果只需要很少量的氮氧化物即可获得效果，那么只要有足够的氮氧化物可到达作用部位起到灭菌和抑制的效果，就不会介意在指甲表面以外是否有气体的逃逸，或是否只有少量的氮氧化物穿过指甲真正地渗透进去，或氮氧化物的量在穿过指甲的过程中是否会减少。尽管NO及其前体一般是短寿命成分，半衰期短至数秒，但我们已证实其可足量地穿过人的指甲来治疗指(趾)甲下的感染。更令人意想不到的是，不仅证实NO或其它氮氧化物穿过指甲到达那里可能需要数小时，而且一旦NO/其它氮氧化物开始释放，则此释放可以持续达10小时，甚至更长时间。因此抛开理论的限制，似乎指甲充当贮器或池，并吸附或吸收NO或前体。NO或前体穿过指甲，并在其另一面释放NO和其它的氮氧化物。考虑到此气体的半衰期很短，可能的情况是其与蛋白质在指甲中络合并缓慢地扩散通过。尽管已知NO有抗真菌的效果，但并不清楚NO是否必须穿过指甲，可能是当前体一旦穿过指甲时，NO是唯一的再生物质。事实上，在本专利技术中，产生大量NO的组合物不必有最好的效果。抛开理论的限制，在指甲表面有效而快速地产生NO可能是不利的，因为NO的半衰期很短，可能不能足量地穿过指甲。相反地，需更长时间产生NO的组合物在穿过指甲传递灭菌成分方面显得更有效，不论此成分是NO或其它的氮氧化物。基本上只包括抗坏血酸或其它相似的还原酸及亚硝酸盐的本专利技术组合物易于快速产生大量的NO。尽管指甲有一定程度上的渗透性，但如果NO产生太快，则可能没有足够的时间使指甲吸收大量的生成NO，并且实验显示这些组合物与更低的穿过指甲的NO总体流量相联系。在酸存在下，亚硝酸银易于产生NO，但效率相对较低，所以通常不被优选。然而例如在灭真菌的实验中，发现亚硝酸钠和亚硝酸钾可与乙酸、柠檬酸、马来酸和苹果酸反应生成抑制区。当亚硝酸钠和亚硝酸钾同乙酸、柠檬酸、马来酸和苹果酸相结合时，发现杀死真菌菌丝体的水平是相似的，都产生大量的抑制区。同样的，发现用孢子所进行的实验，对于相同的酸-亚硝酸盐混合物显示出相似的抗真菌效果。通常发现溶液比乳膏可产生更强的抗真菌活性，同时发现，菌丝体比孢子对抗真菌效果更敏感。然而，通常乳膏生成氮氧化物的时间更长，当为了提高穿过指甲的渗透性，希望能延长NO或其它的氮氧化物在指甲表面上的生成时间，这成为乳膏的一个优点。由酸-亚硝酸盐混合物生成的NO量不一定与抑制区大小必然地相关，但在一般情况下，与所产生的氮氧化物总量有关。例如，在一些实验中，可产生大量NO的抗坏血酸-亚硝酸盐溶液只有很弱的抗真菌的活性，而亚硝酸钾和苹果酸的混合物只产生大约为柠檬酸一半量的NO，但其抑制区大小没有必然地变小。氮氧化物从指甲另一侧的延时释放是特别有益的，因为通常需要与活性物质至少本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种可用于治疗指甲下的感染氮氧化物产生的组合物。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：奈杰尔本杰明，
申请(专利权)人：阿伯丁大学，
类型：发明
国别省市：GB[英国]