药物制剂制造技术

包含τ－角叉菜胶、一种或多种中性胶凝性聚合物和碱性药物活性成分的口服药物制剂；所述制剂能够抑制碱性药物活性成分在酸性ｐＨ下从制剂中的释放；制备所述制剂的方法；和所述制剂在医药中的应用。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及包含具有pH依赖性溶解性的碱性药物活性成分的新的口服药物制剂，所述药物制剂在酸性pH(优选低于pH3)下抑制碱性药物活性成分从制剂中的释放，并且优选在胃肠道中的宽pH范围内提供药物活性成分的基本上不pH依赖性控制释放；制备所述制剂的方法；和所述制剂在医药中的应用。有效的控释药物制剂是理想的药物产品，因为其使得能够将药物治疗最优化；有机会既降低用药频率，又将不良副作用降到最低程度。然而，设计这样的控释系统并不是一件容易的事情，特别是当药物制剂是打算用于口服给药并且必须通过胃肠道时更是如此，因为，除了其它特征以外，胃肠道沿着其长度表现出相当大的pH值变化。与更为中性的环境相比，许多表现出碱性特征的药物在低pH值下发生离子化并，并且溶解性在该pH范围显著增强。在胃肠道中的这种pH依赖性溶解性表现可导致可变的药物释放特性以及平行发生的体内生物利用度问题。一些设法克服碱性药物的pH依赖性溶解性问题的尝试已经有所描述。这些方法包括使用在低pH值下不溶解的肠溶聚合物来阻止药物在低pH环境中的释放，或者加入低分子量有机酸以在制剂基质内产生酸性微环境pH，从而使药物的溶解度保持恒定。在还包含中性聚合物的药物制剂中掺入表现出pH依赖性溶解性的阴离子聚合物(例如藻酸钠)，在低pH下会产生不溶性胶凝作用特性，从而导致强的扩散屏障，推理其是阻止药物在低pH下释放的主要机制。其它方法涉及使用带电荷的聚合物来影响药物释放，这是通过与药物产生离子相互作用或者影响这些聚合物的胶凝和膨胀特性来实现的。其中所使用的制剂通常是基于一类聚合物。Baveja等人，Int JPharmaceutics 39，39-45(1987)中公开，当非离子聚合物(HPMC)与阴离子聚合物(NaCMC)混合时，释放可以被阻止。Ranga Rao等人，Drug Dev Ind Pharmacy，14，2299(1988)中公开，甲基纤维素和NaCMC的混合物可以产生不同的释放特性。λ-角叉采胶和活性成分的混合物公开在WO 99/21586中。已经报道了产生不依赖于pH的释放特性的联合方法。所有这三篇专利都公开了包含三种具有典型的不同水溶解性和膨胀性的聚合物的三组分基质制剂，可改变制剂的组成来调节这些特性，从而实现可调节的释放速度。其中两种组分涉及具有显著的pH依赖性溶解性的胶凝性聚合物例如藻酸钠，和具有低的或不显著的pH依赖性溶解性的胶凝性聚合物如羟甲基丙基纤维素(HPMC)或聚氧化乙烯。第三种组分涉及肠溶包衣聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物(WO 96/26717)；EUDRAGITL或S，其是特别类型的甲基丙烯酸聚合物(WO 99/29305)；或水溶性聚合物，例如乙基纤维素(WO 99/39698)。然而，这些方法通常没有具体锁定的碱性药物，并且依赖于肠溶包衣类型或水不溶性聚合物例如甲基丙烯酸聚合物，或pH依赖性胶凝性聚合物例如藻酸钠来阻止药物在低pH环境中的释放，至少在某些部分是如此。本专利技术提供了包含τ-角叉菜胶、一种或多种中性胶凝性聚合物和碱性药物活性成分的口服药物制剂；所述制剂能够抑制碱性药物活性成分在酸性pH(优选在pH3以下；特别优选约pH1)下从制剂中的释放。基本上不依赖于pH的释放是指释放速度在pH1被显著阻止，而在pH 6.8略有增加或不受影响，这样碱性药物活性成分在任何一个时刻的释放就具有较小的pH依赖性。本专利技术还提供了含有τ-角叉菜胶、一种或多种中性胶凝性聚合物和碱性药物活性成分的口服药物制剂。τ-角叉菜胶优选以15％重量以上的水平存在于本专利技术制剂中。τ-角叉菜胶优选是天然来源的。一种药物等级的τ-角叉菜胶(得自FMCBiopolymer)具有不低于5厘泊(cps)，优选为5-10cps的粘度(将1.5％溶液温热至82℃，然后在75℃用装配有#1转轴的Brookfield LV粘度计以30rpm的转速旋转来测量粘度)。一种技术等级的τ-角叉菜胶(得自Fluka Biochemica)具有不低于14mPa.s的粘度，其中所述浓度是这样测定的将0.3％水溶液加热至20℃，然后用与Lauda恒温器C3和Hakke Mess-System III一起使用的Haake型落球式粘度计，并且使用密度为7.8g/cm3的镀金不锈钢球来测定粘度。中性胶凝性聚合物是单一的具有胶凝性质和基本上不依赖于pH的溶解性的中性可侵蚀聚合物，或者是一种以上这样的聚合物的混合物。中性胶凝性聚合物优选以10％重量以上，但是。更优选20％重量以上的水平存在于制剂中。{“可侵蚀”和“侵蚀”是指单独或联合的溶解或崩解。溶解可通过混合来促进，而崩解则可以通过与固体物质的机械相互作用来促进。}合适的中性胶凝性聚合物包括聚氧化乙烯(PEO)、PEO家族的衍生物和成员(例如聚乙二醇(PEG)，优选以固态形式天然存在，具有合适的分子量或粘度)。因此，中性胶凝性聚合物是例如聚氧化乙烯或聚乙二醇。如果使用单一的中性胶凝性聚合物，PEO优选具有≥4百万(4M)的MW(例如4百万-8百万的MW)，这与1650-5500mPa.s(或1650-5500cps；在25℃，使用装配有No.2转轴的Brookfield RVF粘度计以2rpm测量1％水溶液)的水溶液粘度范围相对应。合适的PEO的其它实例包括MW为约5百万(5M)的PEO，这与5500-7500mPa.s的水溶液粘度范围相对应，或MW为约8百万(8M)的PEO，这与10000-15000mPa.s的水溶液粘度范围相对应。这个范围包括在25℃测量的，在USP 24/NF 19，2000edition，pp.2285-2286中引用于该聚合物的典型溶液粘度(以cps为单位)。因此，PEO可具有4百万-8百万的MW。如果将PEG用做单一的中性胶凝性聚合物，其优选具有高分子量，例如约20000的MW，这与2700-3500mPa.s(或2700-3500cps)的水溶液粘度范围相对应，其中所述粘度是用50％水溶液(w/w)，在20℃，用毛细管粘度计(Ubbelohde或等同仪器)测量的。其它合适的胶凝性聚合物包括具有适宜高粘度的纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)或羟乙基纤维素(HEC)(但优选HPMC)(例如“HPMC 10000cps”、“HPMC 15000cps”、“HH型HEC”或“H型HEC”)。当使用单一的中性聚合物时，羟丙基甲基纤维素例如“HPMC 10000cps”和“HPMC 15000cps”分别具有7500-14000mPa.s(或7500-14000cps)和11250-21000mPa.s(或11250-21000cps)的表观粘度，其中所述粘度是这样测量的在20℃，使用以干燥物质为基准计算的2％(w/w)水溶液，用毛细管粘度计(Ubbelohde或等同仪器)测量。一类羟乙基纤维素聚合物，例如得自HerculesIncorporated(Aqualon)的“Natrosol 250Pharma，HH型”典型地表现出了约20,000mPa.s的Brookfield粘度，其中所述粘度是用Brookfield Synchro-Lectric Model LVF仪器在下述条件下测量的本文档来自技高网...

【技术保护点】
包含τ－角叉菜胶、一种或多种中性胶凝性聚合物和碱性药物活性成分的口服药物制剂；所述制剂能够抑制碱性药物活性成分在酸性ｐＨ下从制剂中的释放。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：C盖克林霍，H古斯塔夫松，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]