药物制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种由一种或多种活性物质和一种在２０－８０℃范围内固化的并是水溶性的赋形剂（载体）组成的药物制剂，其特征在于它是一个各向同性的溶液。以及公开了该制剂的生产方法。（*该技术在2010年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种药物制剂及其制备方法。药物制剂基本上是由一种或多种药品或活性物质(治疗物质)与一种赋形剂(载体)组成。非含水的溶液、乳状液和微乳状液是众所周知的可能的药物赋形剂或药物配方(参见例如M.J.Schick等人“Emulsions and emulsion technology”vol.6，Surfactant Science Series，Ⅱ，Chaper 13，“Cosmetic Emulsions，”1974，729-730，ed.J.Lissant-Marcel Dekker，Inc.，N.Y.，U.S.A.，M.J.Schick in“Nonionic Surfactants，Physical Chemistry，1988，Marcel Dekker，Inc.，N.Y.and Basel)。所以，大多数已知的出版物都具体论述了一些能够灌入胶囊，特别是软明胶胶囊中的乳状液，包括油溶性基质，结合了蜡或膏状物的、使用或不使用含水体系(油溶性及水溶性的基质)的乳状液。水溶性的惰性基质大多数是具有低或中等分子量的聚乙二醇类(PEG)或者是其低、高分子量的混合物，例如PEG300或400、PEG1500、PEG4000或PEG 6000的混合物。油溶性基质包含需要时可用蜡或脂肪作固化剂的植物油或动物油，也可以与矿物油结合起来用于软明胶胶囊中。这些水溶性惰性基质物质还可以包括与已描述过的聚环氧乙烷(PEO)的聚乙二醇(PEG)具有一样物理化学性质的聚乙二醇660-12-羟基硬脂酸酯。所有这些说明，特别是1983年9月27日的欧洲专利说明书(申请号83109633.4，“Anhydrous emulsions and the use thereof”)的说明，不仅未涉及惰性物质和药物活性物质的均匀液体溶液，也未涉及固溶体。EP 83109833.4描述了一个以乳剂熔点是37℃为基质的药物配方。采用这种类型的乳剂液，在装灌硬质明胶胶囊时，必须考虑接触变性作用，以防止胶囊的渗漏。例如，当药物活性物质以晶体或粉未形式存在时，可将该晶体或粉末本身装入这种硬质明胶胶囊中。然而，从技术来说这样做是很困难的。而且通常没有辅助物质和复杂的操作是做不到的，因为这种活性物质必须以十分准确的剂量装入胶囊中。当活性物质以熔化物形式装入胶囊时，该问题就得以解决。然而，由于所述熔化物一经固化，活性物质就以较紧密的状态被盛放在硬质明胶胶囊中，因而由于表面积的减少，使活性物质的释放只能以延迟的方式进行。在用现有技术的软明胶胶囊时，必须考虑活性物质与明胶以及惰性基质与明胶之间的相互作用，但在使用硬质明胶胶囊时，这却是无关紧要的(例如参见Armstrong，N.A.，Jones，K.C.，Dugh，W.K.L.，J.Pharm.Pharmacol.，1984，36，361-365;Horn，F.S.，Veresk，S.A.，Miskel，J.J.，J.Pharm.Sci.，1973，62，1001-1006)。尽管如此，惰性基质和药物活性物质与硬质胶囊之间各种各样的相互作用都是可能的(参见C.M.Ofner Ⅲ，和H.Schott，J.Pharm.Sci.，76，715-723，1987;C.M.Ofner Ⅲ，和H.Schott，J.Pharm.Sci.，75，790-796，1985)。就现有技术涉及的分散体而论，分散体的缺点是已知的，即浓度分布不均匀，不同相之间的分配，溶解度问题。依赖于接触变性作用的不可控释放特性等。欧洲专利申请EP78101259.6早已公开了一种硬质胶囊型药物制剂生产方法，一种液体赋形剂含有该活性物质，并以固化点30-60℃范围的水溶性溶化物形式存在，或者以按剂量装入适合于作为剂量单位施药的硬质壳内的触变凝胶形式存在。为此，使用了一个特殊的胶囊装灌机。按所述欧洲专利申请，含活性物质的液体赋形剂可以例如是一种接触变性凝胶，该凝胶在装灌操作期间像液体，但在胶囊壳里像固体或者可以是一种水溶性溶化物组合物，它一经冷却至室温就固化成固溶体、一种固态分散体或低共熔性混合物或这些形式的混合物。例如，一种药物会部分溶解于一种溶化的赋形剂中，以使一经固化就能产生固溶体和固体分散体的混合物。这种方法是用于解决制备以粉状形式存在、并能容易和迅速吸收的药物中的这种问题。然而，所得到的药物制剂仍有严重缺点，它还不满足以细分形式或分散的型式存在的要求，因为所称的被制成的固溶体实际上并非固溶体，而是具有上面所述缺点的分散体。此外，另一缺点是它们不是各向同性的，因而不能形成一个均匀相。而且，在电介质理论的意义下，它们不代表真正的溶液，即没有电活性颗粒的形式，如相应药物活性物质的阳离子或阴离子，该溶剂(基质)不被认为是离子导电型(离子或离解平衡)。对于纯的对映体物质，会出现一些特殊的活性物质固有的问题，例如外消旋作用，向其它的(多晶)晶体形式的转化，对映体物质的分解以及其它不希望的体内、体外释放特性。但是，这个方法最主要的缺点还在于具有一个或多个手性中心的手性活性物质、例如(S)或(R)异丁苯丙酸或前列腺素如PEG2α或PEG2会发生外消旋作用，因为它们并不是真正的物理化学上定义的溶液。而且，因为上述出版物只描述了外消旋的活性物质，并未说明发生外消旋作用或分离成对映体的程度。还没有对这个非常重要问题的复合物的详细研究。这特别适合于这样的一些多晶型晶体活性物质，当它们以分散溶液存在时，不仅其本身以分子方式分散，而且还引起技术物理上的困难，使所述的药物配方或者不固化，保持极粘稠的液体，或者在固化后形成凝胶或疏态结构，另一缺点如同我们已能用实验证明了的那样，是分散体的存在取决于其物理化学性质，分散体中含有不可控的药物活性物质的量。这些分散体主要由不同聚集数和大小(群)的药物活性物质的胶体颗粒以及不像胶体颗粒那么多的基质和药物活性物质的聚集体或复合结构组成的。因此不存在在溶液中出现的物理均匀性。这一现象的技术后果是不可能获得药物活性物质准确而可靠的剂量。当使用盐形式的药物活性物质、例如具有羧基或醇(伯)基(烯醇形式)的碱金属或碱土金属盐活性物质、N-(2-羟乙基)呱嗪鎓盐类、N-甲基葡糖铵、赖氨酸和精氨酸盐类时，这一点尤其重要。这些类盐化合物按照上述方法会形成扩散屏障，因此在显微镜下能够观察到分离现象。这就造成药物活性物质在体内和体外不利的释放。本专利技术的根本问题因此是要提供一种新的药物制剂，在该制剂中的一种或多种活性物质在施药后能被迅速释放和吸收。按照本专利技术，该问题的解决在于制备一种由一种或多种活性物质和一种赋形剂组成的药物制剂，该赋形剂在20-80℃的范围内固化并且是水溶性的，其特征在于它是一个各向同性的溶液，a)该活性物质以单分子或离子形式溶解于该赋形剂内，b)该活性物质以其天然构象和/或其生物活性的手性(对映体的)构象存在，c)该活性物质在37℃下具有0.001-0.67的体积摩尔份数，d)该赋形剂在体温温度下是溶化的，相均匀的和各向同性的，e)该各向同性的溶液由赋形剂和活性物质组成，在室温下固化，f)该被固化的溶液是结晶体或非结晶体，或含有结晶形式的活性物质或者能结晶出所说本文档来自技高网...

【技术保护点】
由一种或多种活性物质和一种于２０°至８０℃范围内固化、并是水溶性的赋形剂（载体）组成的药物制剂，其特征在于它是一种各向同性的溶液，ａ）该活性物质以单分子形式或离子形式溶解于该赋形剂中，ｂ）该活性物质是以其自然构象和／或其生物活性的手 性（对映体）构象存在的，ｃ）该活性物质具有体积摩尔份数在３７℃时为０．００１－０．６７，ｄ）该赋形剂在体温下是熔化的，相均匀的和各向同性的，ｅ）该各向同性溶液由赋形剂和活性物质组成，在室温下固化，ｆ）该固化的溶液是结晶体或非 结晶体，或含有晶体形式的活性物质或能结晶出所述活性物质，ｇ）该单分子或离子溶液具有一个渗透压和引起摩尔凝固点的下降，ｈ）该溶解的活性物质在该聚合物电解质是具有一个与温度相关的扩散系数和一个与温度相关的比电导率。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：海瑞茨H普拉地斯，萨米尔B汉那，伯恩德斯程内德，
申请(专利权)人：梅迪斯化学药物工厂普特两合股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]