吡咯烷酮衍生物制造技术

本发明专利技术提供药物组合物和新颖的化合物，它们可用于治疗由ＣＣＲ２、ＭＣＰ－１或其相互作用介导的病症。本发明专利技术的化合物是吡咯烷酮类和吡咯烷硫酮类。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及药物化合物领域，确切为吡咯烷酮类和吡咯烷硫酮类及其类似物。本专利技术进一步涉及制备这些药物化合物的方法、含有它们的组合物和它们在疾病治疗和预防中的用途。相关技术概述趋化因子(趋化性细胞因子)是一大类蛋白质，它们共享结构上的同源性，对多种细胞类型具有趋化活性(Luster，A.(1998)，N.Eng.J.Med.338436；Kim，C.and Broxmeyer，H.(1999)，J.Leuk.Biol.656)。基于它们序列中前两个半胱氨酸的数量和位置，将它们分为四组。主要的两组是CC或β趋化因子(具有两个相邻的半胱氨酸)和CXC或α趋化因子(X代表两个半胱氨酸之间的单一氨基酸)。前者的实例包括MIP-1α、MIP-1β、RANTES、MCP-1(Kim，出处同上；Strader，C.et al(1995)，FASEB J.9745；Salcedo，R.et al(2000)，Blood 9634)、Eotaxin、TARC、MDC、MIP-3α、MIP-3β和I-309。后者的实例包括IL-8、NAP-1、MGSA-α，β与γ、ENA-78、IP-10、Mig、I-TAC、SDF-1和BLC。除了CC和CXC趋化因子以外，其他两种类型的趋化因子也是已知的，各自由单一的已知趋化因子组成。Fractalkine是一种CX3C型，在其前两个半胱氨酸之间具有三个氨基酸，lymphotactin是一种C型趋化因子，在N-末端结构域中仅具有一个半胱氨酸。关于它们所结合的趋化因子和表达它们的细胞，已经鉴别和广泛鉴定了大量趋化因子受体。这些受体(CCRs、CXCRs、CX3CRs和CRs，根据它们所结合的趋化因子类型)表现显著程度的序列同源性。趋化因子受体是称为G-蛋白偶联受体(GPCRs)的大受体家族的成员(Strader，C.et al(1995)，FASEB J.9745)，它们是以具有七个跨膜螺旋结构域和在功能上与杂三聚的GTP-结合蛋白(G-蛋白)有关为特征的。除了它们在特殊细胞类型上的不同表达以外，这样的多种趋化因子(超过40种)和趋化因子受体(已经鉴别了至少19种)的存在保证了配体-受体相互作用巨大的多样性和特异性。所以，由这些蛋白质介导的生物功能也是多样的和复杂的。MCP-1是一种由大量细胞类型产生的趋化因子，包括巨噬细胞、肥大细胞、上皮细胞、内皮细胞、以及成纤维细胞和星形细胞。它对大量不同的免疫细胞类型而言都是一种强的化学吸引剂，例如单核细胞、巨噬细胞、活化的T细胞、嗜碱性粒细胞和不成熟的树状细胞。还已经显示MCP-1诱导内皮细胞和星形细胞中的生物应答(Salcedo，R.et al(2000)，Blood 9634；Dorf，M.et al (2000)，J.Neuroimmunol.111109)。MCP-1与CCR2结合，迄今尚无确认其他对MCP-1具有特异性的高亲合性受体。CCR2在很多免疫细胞中被组成型表达，在炎性条件下还被增量调节。CCR2还在人单核细胞的细胞系THP-1中被表达(Van Riper，G.et al(1993)，J.Exp.Med.177851)。众所周知，MCP-1是炎性应答免疫调节中的重要因素。大量动物研究已经证明了MCP-1对体内免疫效应器细胞浸润的直接影响。例如，在特殊组织中表达MCP-1的转基因小鼠表现为在那些组织中增强的单核细胞的局限性浸润(Gu，L.et al(1997)，J.Leuk.Biol.62577；Gunn，M.et al(1997)，J.Immunol.158376)。向动物注射MCP-1蛋白也已经显示诱导嗜碱性粒细胞和T细胞的浸润(Taub，D.et al(1995)，J.Clin.Invest.951370；Conti，P.et al(1997)，Int.Immunol.91563；Kuntsfeld，R.et al(1998)，J.Invest.Dermatol.1111040)。缺乏MCP-1(Lu，B.et al(1998)，J.Exp.Med.187601)或CCR2(Kurihara，T.et al(1997)，J.Exp.Med.1861757；Kuziel，W.et al(1997)，Proc.Nat.Acad.Sci.USA9412053)的剔除小鼠表现出响应于炎性刺激物的单核细胞与巨噬细胞的外渗与组织浸润的减少。已经显示用单克隆抗体中和MCP-1在实验性诱发的动物炎症模型中抑制单核细胞(Ajuebor，M.et al(1998)，J.Leuk.Biol.63108)和T细胞(Rand，M.et al(1996)，Am.J.Pathol.148855)的浸润。对病原体的免疫应答最初牵涉向CD4+T细胞呈递抗原，继之以T细胞克隆扩充和分化为Th1和Th2亚群(Paul，W.(1992)，见Inf lammation，J.Gallin，I.Goldstein，and R.Snyderman(eds)，pp775-790.Raven Press；Abbas，A.et al(1996)，Nature 383787)。这两种T细胞亚群产生不同类型的细胞因子，该细胞因子介导不同类型免疫应答的诱导。Th1细胞产生IFNα、IL-2、IL-12和TNFβ，它们能够以细胞毒性T细胞、天然杀伤细胞和抗体亚类的形式产生抗病毒免疫性，所述抗体亚类介导抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。Th2细胞产生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，它们通过诱导嗜伊红粒细胞与肥大细胞的增殖与活化和IgE抗体的合成，产生变应性和抗寄生虫免疫应答。除了对单核细胞和T细胞迁移的直接影响以外，还已经显示MCP-1参与T细胞应答的调节。MCP-1已经显示使活化T细胞向Th2表型的分化偏离，体外和体内都是如此(Karpus，W.et al(1997)，J.Immunol.1584129；Gu，L.et al(2000)，Nature 404407)。MCP-1的产生和生物活性通过在很多水平上发挥作用使它成为炎性疾病发病机理中的关键一员。例如在特应性气喘中，暴露于变应原会诱导活化肥大细胞中间释放MCP-1和随后上皮与内源性巨噬细胞产生MCP-1。MCP-1随后诱导T淋巴细胞、巨噬细胞和嗜碱性粒细胞向受攻击组织的趋化性，并且诱导T细胞分化为Th2亚型。这导致IL-4和IL-5的生成，和随后IgE的产生和嗜伊红粒细胞的增殖与迁移。这些由MCP-1集中介导的协同生物应答引起免疫效应器细胞的浸润和活化，肺中肥大细胞的敏感化增加和气喘病症的维持。显然，CCR2是抑制有助于疾病的过度炎性应答的合适的靶。本专利技术基于发现了拮抗CCR2的化合物。通过拮抗这种受体，所述化合物阻滞MCP-1的生物效应，从而抑制由所述趋化因子介导的炎性过程。已公布的国际专利申请No.WO95/19362一般性描述了作为中间体的某些二氢吡咯衍生物。所述化合物仅作为外消旋物被公开了，没有涉及异构体或异构现象。此外，唯一具体公开在WO95/19362中的这种类型化合物在二氢吡咯环5-位是未取代的。某些1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮的合成是在以下文献中已知的Zh.Org.Khi本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，包含根据式Ⅰ的化合物＊＊＊其中Ｙ是氧或硫；Ｇ和Ｇ’与连接它们的键一起是ＨＣ－ＣＨ或Ｃ＝Ｃ；Ｖ是芳基、杂环或环烷基；Ｚ是卤素、烷基、烯基、炔基、羟基、氨基、烷氧基、芳氧基、硝基或氰基 ；Ｒ↑［１］是氢、卤素、烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳基或杂环；Ｒ↑［２］是氢或羟基；Ｒ↑［３］是－Ｃ（Ｏ）Ｒ↑［３ａ］、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ↑［３ａ］、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［３ａ］）（Ｒ↑［３ｂ］）、－Ｓ（Ｏ）↓［２ ］Ｒ↑［３ａ］、－Ｓ（Ｏ）Ｒ↑［３ａ］或－ＳＲ↑［３ａ］，其中Ｒ↑［３ａ］和Ｒ↑［３ｂ］独立地具有与Ｒ↑［１］相同的含义；Ｒ↑［４］是羟基、硫烷基或氨基；ｔ是０、１、２、３、４或５；或其药学上可接受的盐或代谢上可裂解 的衍生物，以及药学上可接受的稀释剂或载体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：邹东，O达西，J埃文思，P希金斯，J金蒂夫，L科纳尔，R康德鲁，E施沃茨，翟海啸，
申请(专利权)人：UCB公司，
类型：发明
国别省市：BE[比利时]