制备紫杉烷衍生物的方法及其中所用的中间体技术

本发明专利技术涉及制备具有抗肿瘤和抗白血病活性的紫杉烷衍生物的新方法以及其中所用的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备紫杉垸衍生物的新方法以及其中所用的中间体。
技术介绍
式(I)的萜烯紫杉烷衍生物是有效的抗肿瘤化学治疗药物，并具有广谱 的抗肿瘤和抗白血病活性，其中有些已被批准作为抗卵巢癌和乳腺癌的可 上市治疗药物。其中，Ph是苯基； Ac是乙酰基； Bz是苯甲酰基；R,是叔丁氧羰基或苯甲酰基；且R2是氢或乙酰基。所述紫杉烷衍生物，如多西他赛(R产叔丁氧羰基，RfH)和紫杉醇(R产 苯甲酰基，R2-Ac)的制备包括选择性地或同时地在式(VIII)的10-脱乙酰基 浆果赤霉素III的7-和10-位的羟基上引入保护基并保护(2R,3S)-4-苯基异丝 氨酸的羟基和胺基。<formula>formula see original document page 6</formula>已提出，10-脱乙酰基浆果赤霉素III的7-和10-位的羟基的期望的保护 基是各种酰基，.例如，2，2，2-三氯乙氧基羰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基、 一氯乙酰基、叔丁氧羰基、3，5-二硝基苯甲酰基和甲硅垸基如三乙基甲硅垸 基。另外，(2R，3S)-4-苯基异丝氨酸需要这样的保护基，所述保护基可同时 保护其羟基和胺基，而且在其与具有被保护的7，10-羟基的10-脱乙酰基桨 果赤霉素III的偶联反应后，所述保护基可以容易地除去。就此，己研究噁 唑垸和fi-内酰胺的衍生物作为潜在地可行的被保护的(2R，3S)-4-苯基异丝 氨酸衍生物。例如，国fe专利公布WO 93/06094公开了通过使用B-内酰胺衍生物来 制备多西他赛的方法，但是B-内酰胺衍生物本身的合成非常困难，而且偶 联反应必须在无水条件下在低温-45'C的低温条件下进行。同时，噁唑烷衍生物也已得到广泛研究。例如，韩国专利公布93-702324 号(国际专利公布WO91/09589)和国际专利公布WO 02/12216公开了式(IVa) 的噁唑烷衍生物。但是，在制备紫杉烷衍生物的过程中，当在偶联反应后 使用甲酸进行开环反应时，叔丁氧羰基从式(IVa)的噁唑烷衍生物除去，因 此，为了制备多西他赛必须再引入叔丁氧羰基，而在制备紫杉醇的情况下， 则必须引入苯甲酰基。另外，若有机酸如甲酸存在，则引入叔丁氧羰基或 苯甲酰基可能会伴有严重的副反应。其中，Ph是苯基；Boc是叔丁氧羰基；且Rs和R^各自独立地为Cm焼基、由一个或多个芳基取代的Cw烷基、 或芳基，而且Rs和R6可任选地与它们所连接的碳原子结合在一起形成4-至7-元环。分别公开于韩国专利公布95-703546(国际专利公布WO 1994/07877)和 韩国专利公布95-703548(国际专利公布WO 1994/07879)的式(IVb)和(IVc)的噁唑垸衍生物的合成步骤非常复杂，而且它们的收率低。<formula>formula see original document page 8</formula>其中，Ph是苯基；R7和RS各自独立地为氢、Cm綜基、C2-4烯基、或任选地由一个或多个CM垸氧基取代的苯基，而且R7和Rs可任选地与它们所连接的碳原子结 合在一起形成4-至7-元环；R9是由一个或多个Cl取代的Cw垸基；且Rh)是任选地由三卤甲基取代的苯基。另外，在韩国专利公布95-703547(国际专利公布WO 1994/07878)中， 公开了用于制备式(IVd)的噁唑烷衍生物的方法，如反应路线(I)所述。<formula>formula see original document page 8</formula>其中，Ph是苯基；.BOC是叔丁氧羰基；且Rn是氢、或任选地由一个或多个Cw烷氧基取代的苯基。 当式(IVd)的Rn是由给电子取代基取代的苯基如对甲氧基苯基时，与 其它噁挫烷衍生物相比，脱甲基反应可在温和的条件下容易地进行而不会 失去叔丁氧羰基基团。但是，反应路线(II)中由式II的化合物制备化合物O的步骤是可逆的，而且当Rn是具有给电子取代基的苯基时，这一步骤的收率低于70%。此问题可能起因于这一事实由于周围的位阻不足，质子或亲核体易于接近噁唑垸环的氧或氮原子。为了解决上述问题，本专利技术人试图高收率地制备噁唑垸衍生物，这是 通过向其引入萘基取代基，所述萘基取代基产生大的位阻以阻止质子或亲 核体接近噁唑烷环的氧或氮原子。与苯基相比，这样的萘基取代基能够向噁唑垸衍生物离域更多的Tl-电子，并且己发现用于高收率地制备紫杉垸衍生物如多西他赛和紫杉醇的新方法。因此，本专利技术的目的是提供制备紫杉烷衍生物如多西他赛和紫杉醇的 新方法以及其中所用的中间体。根据本专利技术的一个方面，提供用于制备式(I)的紫杉烷衍生物的方法，其包括以下步骤(i-a)在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，使式(n)的化合物与1-二甲 氧基甲基萘反应以得到式(m)的噁唑垸甲酯衍生物，然后(i-b)在碱性条件下使所得式(m)的化合物水解以得到式(IV)的噁唑烷酸(oxazolidicacid)衍生 物或其盐；(ii) 在縮合剂的存在下，使式(IV)的化合物或其盐与式(V)的被保护的i o-脱乙酰基浆果赤霉素m迸行偶联反应以得到式(vi)的具有噁唑烷侧链的紫杉烷；(iii) 在有机溶剂中，在酸的存在下，使式(VI)的化合物进行开环反应， 然后进行任选的以苯甲酰基替代所得化合物的叔丁氧羰基的步骤，以得到 式(VII)的化合物；和(iv) 除去式(VII)的化合物的7位和IO位上的保护基中的至少一个<formula>formula see original document page 9</formula>专利技术概述其中，Ph是苯基； Ac是乙酰基； Bz是苯甲酰基;Boc是叔丁氧羰基；&是叔丁氧羰基或苯甲酰基；R2是乙酰基或氢；R3是为3，5-二硝基苯甲酰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基或2，2，2-三氯乙 氧基羰基的羟基保护基；且R4是R3或乙酰基。根据本专利技术的另一方面，提供在制备式(I)的紫杉垸衍生物中用作中间 体的式(IV)的化合物<formula>formula see original document page 11</formula>其中，Ph和Boc具有与上述相同的含义。根据本专利技术的又一方面，提供具有作为侧链引入的式(IV)的化合物的骨 架的式(VI)化合物Ph、 Ac、 Bz、 Boc、 R3和R4具有与上述相同的含义。 专利技术详述本专利技术的制备紫杉烷衍生物的方法的特征在于使用具有可在其周围产 生大位阻的大体积的萘基取代基的噁唑烷衍生物(式(IV))和以所述噁唑烷 衍生物为中间体的紫杉垸化合物(式(VI))。其中，反应路线(II)<formula>formula see original document page 12</formula>其中，Ph、 Ac、 Bz、 Boc、 R,、 R2、 113和R4具有与上述相同的含义。本专利技术的式(I)的紫杉烷衍生物，特别是多西他赛或紫杉醇，可按照反 应路线(II)中所示的步骤来制备，更详细的解释如下。在步骤(i-a)中，在有机溶剂中，在酸性催化剂存本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于制备式（Ⅰ）的紫杉烷衍生物的方法，其包括以下步骤：　（ｉ－ａ）在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下，使式（Ⅱ）的化合物与１－二甲氧基甲基萘反应以得到式（Ⅲ）的噁唑烷甲酯衍生物，然后（ｉ－ｂ）在碱性条件下使所得式（Ⅲ）的化合物水解以得到 式（Ⅳ）的噁唑烷酸衍生物或其盐；　（ｉｉ）在缩合剂的存在下，使式（Ⅳ）的化合物或其盐与式（Ⅴ）的被保护的１０－脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ进行偶联反应以得到式（Ⅵ）的具有噁唑烷侧链的紫杉烷；　（ｉｉｉ）在有机溶剂中，在酸的存在下，使式（ Ⅵ）的化合物进行开环反应，然后进行任选的以苯甲酰基替代所得化合物的叔丁氧羰基的步骤，以得到式（Ⅶ）的化合物；和　（ｉｖ）除去式（Ⅶ）的化合物的７位和１０位上的保护基中的至少一个：　＊＊＊　其中，　Ｐｈ是苯基；　 Ａｃ是乙酰基；　Ｂｚ是苯甲酰基；　Ｂｏｃ是叔丁氧羰基；　Ｒ↓［１］是叔丁氧羰基或苯甲酰基；　Ｒ↓［２］是乙酰基或氢；　Ｒ↓［３］是为３，５－二硝基苯甲酰基、三氯乙酰基、二氯乙酰基或２，２，２－三氯乙氧基羰基的羟 基保护基；且　Ｒ↓［４］是Ｒ↓［３］或乙酰基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金南斗，申优燮，郑载赫，金东骏，金基净，文荣，长永佶，李宽淳，崔泰镇，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[韩国]