制备紫杉烷衍生物的半合成方法技术

本发明专利技术涉及制备诸如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、ｃａｎａｄｅｎｓｏｌ及其衍生物的紫杉烷衍生物的改进的半合成方法，所述方法使反应途径缩短、步骤简单、产率高而原料成本低，因此能够促进这些衍生物的商业制备。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及制备诸如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、canadensol及 其衍生物的紫杉烷衍生物的半合成方法。
技术介绍
相关技术的描述碎烯类的紫杉烷家族因其成员所显示出的广谱抗白血病和抑癌活 性而在科学和医学界备受关注。这个家族中一个众所周知的成员是太 平洋紫杉醇(paclitaxel) (1 ， Taxol )。太平洋紫杉醇于1971年首次分离自太平洋紫杉树(rax^ Z^ew/o/Zfl)的树皮，并已被证实是强力的天然抗癌剂。到目前为止，已经发现太平洋紫杉醇具有对抗人类不同类型的白 血病以及乳腺、卵巢、脑和肺中的实体瘤的活性。因此可以理解，这一有益活性在近几年刺激了大量的研究投入， 希望藉此鉴定出具有类似或改良性能的其他紫杉烷类，以及开发出制 备这些紫杉烷类比如太平洋紫杉醇的合成途径。这些研究工作使得太平洋紫杉醇的合成类似物，即多烯紫杉醇(docetaxel, 2，其更常用的名字是泰索帝)得以被发现。正如美国专利 第4，814，470号中公开的，泰索帝已被发现具有优良的抗肿瘤活性，比 太平洋紫杉醇的生物利用度更好。泰索帝与太平洋紫杉醇结构类似， 其3'位的氨基基团上具有叔丁氧基羰基而非苯曱酰基，C-10位上具有 羟基而非乙酰氧基基团。'、泰索帝，(2)可以理解，紫杉烷是一类结构复杂的分子，开发商业上可行的制 备紫杉烷的合成方法极具挑战性。这些年已经建立起了多种半合成途 径，它们通常是从分离和纯化天然起始材料开始，这些天然起始材料 能够被转化成特定的目标紫杉烷衍生物。例如，太平洋紫杉醇和多烯 紫杉醇可以如美国专利第4,924,011号(Denis等人)和美国专利第 4,924,012号(Colin等人)所述由10-脱乙酰基浆果赤霉素III或浆果赤霉 素III来半合成制备；或者如美国专利第5,175,315号(Holton等人)或 已转让给本专利技术的受让人的美国专利申请第10/683,865号所述通过卩-内酰胺和适当保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素m或浆果赤霉素III衍 生物进行反应来半合成制备。另 一种重要的紫杉烷衍生物是Canadensol (2.1)及其衍生物。这些 化合物能够按照美国专利第6,410,756 Bl号(Zamir等人)所述进行制 备。<formula>formula see original document page 7</formula>Canadensol, 2.]能够从提取自诸如许多紫杉属植物的针叶、树干、树皮或心材的 天然来源的混合物中分离前体或起始材料10-脱乙酰基浆果赤霉素III (IO-DAB， 3)和浆果赤霉素III (BACC III， 4)，其结构如下<formula>formula see original document page 7</formula>BACC m, (4》虽然许多针对太平洋紫杉醇和泰索帝的半合成的研究涉及将10-脱乙酰基浆果赤霉素III作为起始材料，但是来自紫杉属植物的其它紫 杉烷，比如存在于加拿大紫杉(r";a^ Oz"^/^m;y)中的9-二氢-13-乙酰 基浆果赤霉素III (9-DHB， 5),三尖杉宁石成(6)、 10-脱乙酰基紫杉醇 (IO-DAT， 7)、 7-木糖基紫杉醇(8)、 10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇(9) 和多种7 -表-紫杉烷因为可以从自然来源中获得，也能够作为合适的起 始材料。<formula>formula see original document page 7</formula>10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇，(9)此外，美国专利第5,202,448号和第5,256,801号(Carver等人)、 美国专利第5,449,790号(Zheng等人)以及美国专利第6,281,368号 (McChesney等人)所公开的方法是将存在于部分纯化的紫杉烷混合物 中的某些紫杉烷(即太平洋紫杉醇、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇三尖杉宁;威，(6)HCf B豕IO画DAT， (7)HO 姊7-木糖基紫杉醇，(8)8和某些10-脱乙酰基紫杉醇衍生物)转化为10-脱乙酰基浆果赤霉素III和浆果赤霉素III，这两种化合物随后可以用于前面描述的半合成途 径。正如上文指出的，Denis等人的美国专利第4,924,011号公开了利 用浆果赤霉素III或10-脱乙酰基浆果赤霉素III作为起始材料生产太 平洋紫杉醇的半合成方法。Denis提出的反应过程方案的不利之处在于 其包括很长的反应途径，包含复杂的步骤，并且最后要求保护的紫杉 烷(即紫杉烷中间体)的产率低(只有40%,以两种比率为60:40的差向 异构体的混合物的形式存在)。尽管该领域已取得了许多进展，但是仍然需要新的改进的制备紫 杉烷衍生物以及将它们转化为太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇、canadensol 及其衍生物的方法，以及由包含多种紫杉烷的粗的和部分纯化的混合 物制备紫杉烷中间体的方法。本专利技术旨在解决至少某些上述问题。专利技术概述本专利技术的第一方面提供了制备紫杉烷中间体的方法，该方法包括 以下步骤保护通式(I)紫杉烷的C-7位上的游离羟基<formula>formula see original document page 9</formula>其中，Z是-OH或被保护的-OH; G,和G2相同或不同并且独立地是羟 基保护基团；向通式(I)紫杉烷的C-13位上的游离羟基连接侧链从而产 生C-13被保护的紫杉烷中间体，该方法的特征在于所述保护和连接步 骤包括将通式(I)紫杉烷与碱、合适的羟基保护剂以及侧链的前体结合， 其中所述侧链的前体是2，-位被合适的羟基保护剂保护的开链苯基异丝氨酸的单一异构体，使得所得到的C-13被保护的紫杉烷中间体在 C-7位和苯基异丝氨酸侧链上的2，-位上均有合适的羟基保护剂。简言之，本专利技术涉及生产紫杉烷中间体的改进的半合成方法，其 最终能够用于生产紫杉烷衍生物，比如太平洋紫杉醇、多烯紫杉醇和 canadensol及其衍生物。本专利技术的方法中，通过用单一的开链苯基异 丝氨酸异构体侧链直接酯化被保护的通式(I)紫杉烷，以超过单一异构 体的6 5 %的产率产生能够衍生紫杉烷衍生物的被保护的紫杉烷中间 体。通过利用单一的苯基异丝氨酸异构体側链，单一的紫杉烷中间体 异构体的产率在65%以上。这明显高于Denis等人在美国专利第 4,924,011号中提出的40%的产率。此外，利用相同的羟基保护基团来 保护C-7位和苯基异丝氨酸侧链上的2，-位简化了反应路径。这些在将 本专利技术方法进行工业化放大时会被看做是有利的特点。优选地，在合适的缩合剂，比如-友二亚胺(例如二环己基石友二亚胺 (DCC))或者活性碳酸盐(例如碳酸二0吡啶)醋(DPC))以及催化量的活 化剂，比如二烷基氨基嘧啶(DMAP)(例如4-二曱基氨基嘧啶或类似试 剂)的存在下，于40°C至70°C进行反应。然后，于30。C至50。C用 酸的THF溶液自被保护的紫杉烷中间体除去保护基团后产生了紫杉 烷衍生物，比如太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇或者canadensol及其衍生 物。优选地，开链苯基异丝本文档来自技高网...

【技术保护点】
紫杉烷中间体的生产方法，所述方法包括如下步骤：保护通式（Ⅰ）紫杉烷Ｃ－７位上的游离羟基：　　＊＊＊　（Ⅰ）　　其中，Ｚ是－ＯＨ或被保护的－ＯＨ；Ｇ↓［１］和Ｇ↓［２］相同或不同并且独立地是羟基保护基团，以及　　向所述通式（Ⅰ）紫杉烷的Ｃ－１３位上的游离羟基连接侧链从而产生Ｃ－１３被保护的紫杉烷中间体，所述方法的特征在于所述保护和连接步骤包括将所述通式（Ⅰ）紫杉烷与碱、合适的羟基保护剂以及所述侧链的前体结合，其中所述侧链的所述前体是２’－位被合适的羟基保护剂保护的开链苯基异丝氨酸的单一异构体，使得所得到的Ｃ－１３被保护的紫杉烷中间体在Ｃ－７位和所述苯基异丝氨酸侧链上的所述２’－位上均有合适的羟基保护剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉吉娜奈杜，
申请(专利权)人：查塔姆生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]