制备喜树碱衍生物的方法技术

提供了在一锅操作中制备诸如依立替康的喜树碱衍生物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
技术介绍
专利
本专利技术涉及在一锅操作中制备诸如依立替康的喜树碱衍生物的改进方法。相关技术说明喜树碱1(图A所示)是五环生物碱，其在20世纪60年代早期由Wall等人从中国树木喜树(Camptotheca acuminate)(Nyssaceae)(珙桐科)中分离出。由于其令人印象深刻的抗多种肿瘤活性，该化合物作为潜在的癌症化学治疗剂引起了立即的关注。但是，喜树碱作为抗癌剂的缺点在于其在水中的溶解性差。为了解决溶解性问题，通过内酯环的水解合成了钠盐。该钠盐与闭环的内酯形式形成平衡。以其钠盐的形式，喜树碱用于临床试验并最初观察到了有前景的活性。但是严重的副作用和药物相关的毒性最终导致临床计划的中止。受到吸引人的结构及其非常有趣的生物活性的激励，人们开发了喜树碱的合成方法。在半合成和全合成化学方案中，人们认识到内酯环和C20(S)-构型对良好的生物活性具有特殊重要性。相反，在A-环和B-环内的修饰，特别是在C9、C10和C11位的修饰是允许的并形成改进的类似物。已将第二代喜树碱衍生物进行了优化，以便改善水溶性以促进静脉内药物给药。不同公司和机构的多种方案的亮点是依立替康2和托泊替康3(这两种化合物已成功地用在临床实践中)，以及SN-38 4、依喜替康5、脂质体勒托替康(liposomal lurtotecan)6(OSI-211)和CKD-6027(这些化合物处于临床开发的后期)。这些化合物的化学结构显示于附图说明图1A和1B。SN-38为含有C10位羟基基团及C7位乙基基团的喜树碱衍生物。依立替康为含有C10侧链及C7位乙基基团的喜树碱衍生物(其也可被认为是SN-38的衍生物)。依立替康在Yakult Honsha被发现，并首次于1994年在日本被许可用于治疗肺癌、子宫颈癌和卵巢癌(Camptotesin)。今天其在美国由Pharmacia(Camptosar)以及在欧洲由Aventis(Campto)上市销售。依立替康是前药，其在体内被羧酸酯酶、特别是被hCE-2裂解，释放活性代谢物SN-38。在化学文献和专利中已经描述了依立替康的合成。合成依立替康的常规方法为形成SN-38，然后将侧链引入到SN-38的C10位，从而形成依立替康。第4,604,463号美国专利是描述此方法的专利的一个例子，其中单独地形成该侧链的活化形式，然后再与SN-38反应，或者将C10羟基活化，然后在另一反应中引入该侧链。虽然在该领域内已有进展，但是仍然存在着对由SN-38形成依立替康的改进方法的需求。本专利技术解决了这种需求并进一步提供了相关的优点。专利技术的简要概述简而言之，本专利技术涉及在一锅操作中制备诸如依立替康的喜树碱衍生物的改进方法。在一个实施方案中，提供了向起始原料引入侧链的方法，该方法包括将如下化合物在一起反应(i)通式I化合物 通式I其中每一个环原子可以为碳，或者任意一个、两个或三个环原子可以为氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同的，且独立地表示在每一环A、B和C上的一个或多个任选的非氢取代基；(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且独立地表示有机基团；以及(iii)光气或其反应性等价物，以产生含有通式III化合物的溶液 通式III在上述的另一实施方案中，可将光气或其反应性等价物与通式R1R2NH的胺结合以提供中间体溶液，并将通式I化合物加入该中间体溶液中。在还一实施方案中，所述方法还包括将吡啶或叔胺与通式I化合物一同加入该中间体溶液中。在另一实施方案中，所述方法还包括如下步骤其中将含有通式III化合物的溶液过滤，然后除去溶剂以提供残余物。在更特别的实施方案中，通过柱色谱法、过滤、沉淀或结晶纯化该残余物。在上述的更特别的实施方案中，通式I化合物为SN-38，通式R1R2NH的胺为哌啶子基哌啶，并且通式III化合物为依立替康，以及所述方法为一锅操作。特别地，光气或其反应性等价物为光气三水合物，在溶剂中将该光气三水合物与哌啶子基哌啶混合并使其共同反应以形成中间体溶液，向该中间体溶液加入SN-38和有机碱以形成含有依立替康的溶液。在上述的另一实施方案中，将所述光气三水合物溶于氯化了的溶剂中，然后冷却至-40℃至20℃，随后向该冷却的溶液中加入哌啶子基哌啶。更特别地，将该光气三水合物冷却至-10℃至0℃。在另一实施方案中，(1)在加入哌啶子基哌啶后，将N，N-二异丙基乙胺(Hnig碱)或三乙胺或等价碱加入到所述冷却的溶液中，和/或(2)所述方法还包括将催化剂与SN-38和所述有机碱一同加入到所述中间体溶液中。在第二实施方案中，本专利技术提供了组合物，其包括溶剂及如下化合物的反应产物(i)通式I化合物 通式I其中每一个环原子可以为碳，或者任意一个、两个或三个环原子可以为氮，以及Ra、Rb和Rc是相同或不同的，且独立地表示在每一环A、B和C上的一个或多个任选的非氢取代基；(ii)通式R1R2NH的胺，其中R1和R2是相同或不同的，且独立地表示有机基团；以及(iii)光气或其反应性等价物，参考附图和以下详细说明，本专利技术的这些和其它方面是显而易见的。附图的简要说明图1A和1B显示了喜树碱1和喜树碱的各种类似物和衍生物的化学结构，该类似物和衍生物尤其为依立替康2、托泊替康3、SN-38 4、依喜替康5、勒托替康6和CKD-602 7。专利技术的详细说明I.定义本专利技术所用的下列术语具有以下含义“烷基”指的是具有1至14个碳原子的烃结构，其中该碳原子以线性、支链或环状形式排列，包括它们的组合形式。低级烷基指包含1到6个碳原子的烷基，低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基，仲丁基和叔丁基等等。“环烷基”是烷基的子集，包括3到14个碳原子的环状烃基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、降冰片烷基(norbornyl)、金刚烷基等等。当一个具有特定数目的碳原子的烷基残基被命名时，所有与它有相同碳数的几何异构体均包括其中；因此，例如“丁基”指包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基；丙基包括正丙基和异丙基。“烯基”指具有至少一个不饱和部位，即至少一个双键的烷基。“炔基”指具有至少一个在相邻碳原子间的三键的烷基。“烷氧基(alkoxy)”和“烷氧基(alkoxyl)”均指通式为-O-烷基的部分。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙氧基、环己氧基等等。低级的烷氧基指含有一到六个碳的基团。类似的术语“芳氧基”指通式为-O-芳基的部分。“烷二基(alkanediyl)”指的是从相同或不同碳原子中减少两个氢原子的二价烷基，例如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2-等等。“酰基”指通式为-C(＝O)-烷基的部分。只要与母体的连接点保持在羰基上，酰基残基中的一个或多个碳可被氮原子、氧原子或硫原子所取代。实例包括乙酰基、苯甲酰基、丙酰基、异丁酰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基等等。低级酰基指含一到六个碳的基团。“芳基”指的是诸如苯基或萘基的芳香族碳环部分。“杂烷基”为含有碳原子和至少一个杂原子的单价的、饱和或不饱和的、直链或支链。在多种实施方案中，该杂烷基基团可含有一个杂原子，或1-2个杂原子或1-3个杂原子或1-4个杂原子。杂烷基链可在该链中含有1至14个(即1-14)原子(本文档来自技高网...

【技术保护点】
向起始原料引入侧链的方法，所述方法包括将如下化合物在一起反应：（ｉ）通式Ⅰ化合物：＊＊＊通式Ⅰ其中每一个环原子可以是碳，或者任意一个、两个或三个环原子可以是氮，以及Ｒ↑［ａ］、Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］是相同或不同的 ，且独立地表示在每一环Ａ、Ｂ和Ｃ上的一个或多个任选的非氢取代基；（ｉｉ）通式Ｒ↑［１］Ｒ↑［２］ＮＨ的胺，其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］是相同或不同的，且独立地表示有机基团；和（ｉｉｉ）光气或其反应性等价物，以产生含有通 式Ⅲ化合物的溶液：＊＊＊通式Ⅲ。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：拉吉娜奈社，
申请(专利权)人：查塔姆生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]