喜树碱相关化合物的合成方法技术

为了通过实用的全合成更有效地提供盐酸伊立替康和各种喜树碱衍生物的起始化合物ＣＰＴ，本发明专利技术提供有效制备相当于喜树碱（ＣＰＴ）骨架的ＡＢ环部分的２’－氨基－５’－羟基苯基乙基酮和相当于ＣＤＥ环部分的三环酮，并稳定地供给ＣＰＴ及其衍生物的手段。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及。更详细地说，本专利技术涉及与具有抗肿瘤活性的喜树碱类的合成有关的中间体的制备方法以及所述中间体的用途，并且涉及喜树碱类的全合成。
技术介绍
从中国原产的喜树(Camptotheca acuminata)的树皮、根、果实、叶等分离的喜树碱(以下称为CPT)是五环生物碱，已知其通过抑制核酸合成而表现出抗肿瘤活性。另一方面，在喜树碱衍生物中，已报道有诱导腹泻等的副作用(癌と化學療法17，p115-120，1990)，还存在引起对消化器官的损害的问题，为了降低毒性，增强效果等目的，已经测试了各种衍生物。 本专利技术者已经报道了比这样的CPT毒性减轻的化合物，CPT的水溶性半合成衍生物7-乙基-10-羰氧基喜树碱·盐酸盐·三水合物(下文称为CPT-11)，现在将其广泛用作抗肿瘤药(一般名盐酸伊立替康)。 如CPT-11这样的喜树碱类可以通过对从天然材料获得的CPT进行化学修饰而获得。 然而，由于从原材料喜树等天然材料获得的CPT的量非常低，随着有用的衍生物CPT-11等的需求量增加，虽然采取了植树等原材料供应的措施，但可以预期充足量的CPT供给仍然很困难。虽然也试验了通过全合成的制法，但现状是仍没有达到实用化。 作为通过全合成的制法，已知由以下反应式表示的，Shen，W.等的经氨基苯基乙基酮和三环酮的 反应的方法(J.Org.Chem.1993，58，611-617“Concise Total Syntheses of dl-Camptothecinand Related Anticancer Drugs.”)，但该方法仍存在步骤烦杂，而且收率也不高，和只能合成消旋体的问题。 另一方面，虽然Curran，D.P.等通过使用以下反应式表示的芳基异腈和碘代吡啶酮的级联自由基环化反应的方法(Chem.Eur.J.1998，4，67-83“A General Synthetic Approach to the(20S)-CamptothecinFamily of Antitumor Agents by a Regiocontrolled Cascade RadicalCyclization of Aryl Isonitriles.”)进行了全合成，但提出环化反应的收率不充分，环化后必须进行保护基的脱保护的问题。 另外，虽然根据以下机理，上述Curran，D.P.等合成了CPT类的三环酮部分的合成中的中间体4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶-3-甲醛， 但是这种方法因为需要大量使用工业上易燃的t-BuLi而使危险性升高，而且要求反应温度为-78℃的反应，因此不可能扩大批量。此外，由于反应体系整体中需要进行复杂的温度控制，因此它不是工业上实用的反应体系。
技术实现思路
本专利技术的目的是通过实用的全合成来有效地提供盐酸伊立替康和各种喜树碱衍生物的起始化合物CPT，以及盐酸伊立替康合成的重要中间体7-乙基-10-羟基喜树碱等的喜树碱类。特别地，本专利技术的目的是分别合成相当于喜树碱类骨架的AB环部分的中间体和相当于CDE环部分的中间体，并进一步用这些中间体合成喜树碱类。 具体实施例方式 本专利技术人对这些情况进行了广泛研究，关于AB环部分，以化合物(a)(5-羟基-2-硝基苯甲醛) 作为起始物质，有效地制备了相当于CPT骨架的AB环部分的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮，从而发现了稳定地提供CPT及其衍生物的手段，关于CDE环部分，以化合物(k)(2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(MTP)) (式中TMS代表三甲基甲硅烷基，Me代表甲基) 作为起始物质，有效地制备了相当于CPT骨架的CDE环部分的三环酮，从而发现了稳定提供CPT及其衍生物的手段，通过这些手段的适宜组合，建立了不用天然材料的CPT类的全合成方法，从而完成了本专利技术。 也就是说，本专利技术涉及根据 (式中R代表保护基)的相当于CPT骨架的AB环部分的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮的制备方法，以及组合了相当于CPT骨架的CDE环部分的三环酮的制备方法的CPT类的全合成方法，所述三环酮的制备方法包括对基于已知的合成路线Curran路线(Josien，H，；Ko，S.B.；Bom，D.；Curran，D.P.Chem.Eur.J.1998，4 67-83)和Pharmacia &Upjohn路线(下文称为P&U路线；Heneger，K.E.；Ashford，S，W.；Baughman，T.A.；Sih，J.C.；Gu，R.L.J.Org.Chem.1997，62，6588-6597)的而建立的合成路线 (式中，TMS表示三甲基甲硅烷基，Me表示甲基，Et表示乙基，Pr表示丙基，tBu表示叔丁基)进行改良和优化，特别是由2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(k))或3-羟甲基-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(v))合成3-甲酰基-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(l))。此外，由于化合物(v)是从化合物(l)合成3-(2-丁烯氧甲基)-4-碘-2-甲氧基-6-三甲基甲硅烷基吡啶(化合物(m))的过程中生成的副产物，在上述合成路线中化合物(l)在下面进行描述。 更详细地说，本专利技术涉及用于合成喜树碱类的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮的制备方法，其中从化合物(a) 生成化合物(b) 从化合物(b)生成化合物(c) 从化合物(c)生成(d) 从化合物(d)生成化合物(e) 其特征在于R是可能通过催化还原而脱保护的保护基。 本专利技术还涉及上述方法，其特征在于可能通过催化还原而脱保护的保护基是苄基。 此外，本专利技术涉及上述方法，其特征在于所述方法包括一个或多个选自以下的步骤 (1)将化合物(a)、苄基化试剂和碱混合，并在溶剂中加热搅拌该混合物而获得化合物(b)的步骤； (2)在惰性气体氛围下向化合物(b)中滴加格氏试剂而获得化合物(c)的步骤； (3)将化合物(c)和氧化剂混合，并搅拌而获得化合物(d)的步骤；以及 (4)催化还原化合物(d)而获得化合物(e)的步骤。 此外，本专利技术涉及上述方法，其中步骤(1)中的溶剂是二甲基甲酰胺。 本专利技术还涉及上述方法，其中步骤(2)中的格氏试剂是乙烯基溴化镁。 此外，本专利技术涉及上述方法，其中步骤(3)中的氧化剂是琼斯试剂、二氧化锰或TEMPO-(2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧)-次氯酸钠。 本专利技术还涉及分子式(c’)表示的化合物 (式中Bn表示苄基)。 此外，本专利技术涉及分子式(d’)的化合物 (式中Bn表示)。 本专利技术还涉及用于合成喜树碱类的2’-氨基-5’-羟基苯基乙基酮的制备方法，其中从化合物(a) 生成化合物(c”) 从化合物(c”)生成化合物(d”) 从化合物(d”)生成化合物(e) 本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于合成喜树碱类的２’－氨基－５’－羟基苯基乙基酮的制备方法，其中从化合物（ａ）：　＊＊＊　（ａ）　生成化合物（ｂ）：　＊＊＊　（ｂ），　从化合物（ｂ）生成化合物（ｃ）：　＊＊＊　（ｃ），　从化合物（ｃ）生成化合物（ｄ）：　＊＊＊　（ｄ），　从化合物（ｄ）生成化合物（ｅ）：　＊＊＊　（ｅ）　，　其特征在于Ｒ是可能通过催化还原而脱保护的保护基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：小川贵德，西山裕之，内田美幸，沢田诚吾，
申请(专利权)人：株式会社雅库路特本社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]