新型喜树碱衍生物制造技术

＊＊＊ （１） 本发明专利技术涉及溶于水且具有优异抗肿瘤活性的通式（１）所示的喜树碱衍生物及其盐：其中：Ｒ↑［１］是氢原子或１－６个碳原子的烷基；Ｒ↑［２］可相同或不同，代表０－４个具有１－６个碳原子的烷基、卤素原子、烷氧基或羟基；而Ｒ↑［３］代表低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基氨基、环状氨基或低级烷氧基。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及水溶性而且抗肿瘤活性优异的新型喜树碱衍生物。
技术介绍
本专利技术的专利技术者对具有优异抗肿瘤活性的新型喜树碱(CPT)衍生物进行了探索和研究，并已提出多种CPT衍生物，具体而言是一组用全合成法制备的在B环的7位上有低级烷基、而且在A环的9、10和11位上有各种杂取代基或烷基的衍生物，它们表现出优异的活性(参见特开平1-186892号公报、第5,061,800号美国专利)。另外，本专利技术的专利技术者为解决给药上的问题，通过各种方法对水溶性化法进行了探索和研究，具体而言是对7-乙基喜树碱用二胺使其E环的内酯部分开环，并用适当的酰基保护羟甲基，该衍生物与已知的E环开环水溶性衍生物的不同之处在于，在具有优异的水溶性的同时抗肿瘤活性没有降低(见特开平1-131179号公报、第4,914,205号美国专利)。另外，还对一组B环的7位上有低级烷基、而且A环的9、10和11位有各种杂取代基或烷基的衍生物用二胺使其E环的内酯部分开环，同时用适当的酰基保护羟甲基，由此形成的新型衍生物具有水溶性和优异的抗肿瘤活性(参见特开平8-73461号公报、第688547号澳大利亚专利)。但是，这些衍生物虽然解决了水溶性的问题，在口服给药剂型的配制时却必然会有在碱性水溶液中不稳定的问题。仍然要求实现具有有利于给药的水溶性、优异的抗肿瘤活性、而且碱性水溶液中的稳定性优异的新型CPT衍生物。专利技术公开为得到抗肿瘤活性特别优异的衍生物，本专利技术的专利技术者对B环的7位上有低级烷基、而且A环的9、10和11位有各种杂取代基或烷基的衍生物用二胺使其E环的内酯部分开环，同时用氨基甲酸酯型或碳酸酯型的保护基保护羟甲基，由此产生新型CPT衍生物，该衍生物解决了水溶性的问题，并提高了在碱性水溶液中的稳定性。本专利技术提供通式(1)所示的喜树碱衍生物 其中R1是氢原子或1-6个碳原子的烷基；R2可相同或不同，代表0-4个具有1-6个碳原子的烷基、卤素原子、烷氧基或羟基；R3代表低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基氨基、环状氨基或低级烷氧基。实施本专利技术的最佳方案本专利技术涉及新型CPT衍生物，其是如下制成的使用7位上具有氢原子或低级烷基、而且9-12位上具有各种杂取代基或烷基的衍生物作为起始物，在无溶剂的情况下用N，N-二甲基亚乙基二胺对其进行处理，然后用适当的酰化剂使17位上的羟基酰化为氨基甲酸酯或碳酸酯型。作为起始物的各种衍生物可以是天然的CPT衍生物(9-甲氧基CPT、10-羟基CPT、10-甲氧基CPT、11-羟基CPT、11-甲氧基CPT等)，通过已知的方法由半合成或全合成法得到衍生物(参见特开昭58-39684号公报、特开昭58-134095号公报、第4,473,692号美国专利、第4,545,880号美国专利、特开昭59-51287号公报、特开昭59-51289号公报、特开平1-279891号公报、第4,939,255号美国专利、第5,061,795号美国专利、特开平1-186892号公报、第5,061,800号美国专利、特公表平4-503505号公报、第4,981,968号美国专利、特公表平5-502017号公报、第5,049,668号美国专利、国际公开WO 91/04260号公报、国际公开WO92/11263号公报、第5,122,606号美国专利)。具体而言，通式中的R1可从天然型的氢原子和1-6个碳原子的低级烷基中选择，其特别优选为甲基、乙基、丙基。另外，通式中R2的选择使A环上(9-12位)有0-4个取代基，具体而言，其在9位、10位、11位、12位上是羟基；如甲氧基等的低级烷氧基；氟、氯、溴等的卤素基团；如甲基、乙基等的低级烷基，可独立或同时进行取代，其中优选在11位具有氟和在10位上具有甲基者，特别优选的是同时在11位具有氟和在10位上具有甲基者。再者，通式中R3选自于甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、环己基氨基等低级烷基氨基；二甲基氨基、二乙基氨基等的二低级烷基氨基；苯基氨基、氟苯基氨基等的芳基氨基4-异丙基氨基羰基甲基哌啶等的环状氨基；甲氧基、乙氧基、丙氧基等的低级烷氧基。其中特别优选的是苯基氨基、二甲基氨基、甲氧基。用N，N-二甲基亚乙基二胺进行处理、以及后续的用酰化剂对17位上的羟基进行酰化的条件可按照与本专利技术的专利技术者在特开平1-131179号公报中公开的相同方法进行。用N，N-二甲基亚乙基二胺使E环内酯环开环的反应优选在不使用反应溶剂的情况下用过量的N，N-二甲基亚乙基二胺进行反应，转化为E环开环中间体。接着用所希望的酰化剂处理，使17位上的羟基酰化，由此可高产率地得到目的物。在上述酰化反应中使用的酰化剂没有具体的限制，例如可以是相应的烷基异氰酸酯、烯丙基异氰酸酯类，或者相应的烷基氨甲酰氯类，或者氯碳酸烷基酯类。在该酰化反应中，也可在反应中共同存在吡啶或N，N-二甲基氨基吡啶作为催化剂。另外，除开环反应以外，在例如酰化反应步骤、粉末化步骤、纯制步骤、结晶步骤等后处理步骤中尽可能保持无水条件，以提高目的物的产率。根据本专利技术的新型CPT衍生物以及与合适的酸如盐酸形成的盐，具有优异的水溶性，而且在碱性水溶液中具有优异的稳定性。另外，抗肿瘤效果实验表明其还具有优异的抗肿瘤性质，可作为新型抗肿瘤剂使用。以下将通过实施例更为详细地描述本专利技术。实施例17-乙基-17-甲基氨甲酰基氧基喜树碱-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物1)在1.00g(2.16mmol)7-乙基-17-羟基喜树碱-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺的二氯甲烷(5ml，MS4A干燥)溶液中于氩气氛下在冰冷搅拌的同时加入0.11ml(1.81mol，1.2eq.)甲基异氰酸酯。搅拌0.5小时后，在室温(25℃)下搅拌6小时。用直接中压硅胶色谱法纯制反应溶液(CHCl3MeOH)，得到582mg淡黄色结晶状的标题化合物(52％)。mp188-190℃(分解)IR(KBr)3300，1685，1645，1590，1510，1260cm-11H-NMR(400MHz，CDCl3)δ 1.07(t，J＝7.3Hz，3H，18-CH3)，1.34(t，J＝7.7Hz，3H，7-CH2CH3)，2.23-2.52(m，4H，CH2N(CH3)2和19-CH2)，2.26(s，6H，N(CH3)2)，2.76和2.78(s，3H，NHCH3两个旋转异构体)，3.06-3.11(m，2H，7-CH2CH3)，3.34-3.45(m，2H，CONHCH2)，5.50(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.12(d，J＝18.8Hz，1H，5-CH2)，5.35(d，J＝12.0Hz，1H，17-OCH2)，5.61(d，J＝12.0Hz，1H，17-OCH2)，7.48-7.50(m，1H，10-H)，7.59(s，1H，14-H)，7.67-7.69(m，1H，11-H)，7.88(d，J＝8.3Hz，1H，9-H)，8.08(d，J＝8.3Hz，1H，12-H)SI-MS m/e 522(M++1)实施例27-乙基-17-乙基氨甲酰基氧基喜树碱-21-(2-二甲基氨基)乙基酰胺(化合物2)用乙基异氰酸酯根据实施例1中所述的方法进行反应，经后处理得到212m本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（１）所示的喜树碱衍生物及其盐： ＊＊＊ （１） 其中：Ｒ↑［１］是氢原子或１－６个碳原子的烷基； Ｒ↑［２］可相同或不同，代表０－４个具有１－６个碳原子的烷基、卤素原子、烷氧基或羟基； Ｒ↑［３］代表低级烷基氨基、二低级烷基氨基、芳基氨基、环状氨基或低级烷氧基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：小川贵德，八重樫隆，泽田诚吾，古田富雄，
申请(专利权)人：株式会社雅库路特本社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]