喜树碱亚单元的新合成制造技术

本发明专利技术提供制备式（１）化合物的方法，该化合物在制备喜树碱（ＣＰＴ）中是关键的中间体。对于开发新抗癌药，此化合物继续用作有吸引力和有前途的引导结构。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明喜树碱亚单元的新合成 生物碱喜树碱(CPT，3)，是于1958年由Wani和Wall从中国树喜树(Camptotheca accuminata)中分离出来的，表现出有力的抗增殖活性(M.E.Wall in Chronicles of Drug Discovery，D.Lednicer(Ed.)，Am.Chem.Soc.Washington D.C.，1993；Vol.3，p.327)。五环骨架结构，也是由Wani和Wall在其发现8年之后确定的，含有高度亲电子性的α-羟基-δ-内酯环(环E，方案1)，该内酯环含有叔醇形式的唯一立体中心。 方案1 尽管由于其在碱性和中性介质中快速水解成为开链的羧酸酯形式(4，方案1)而导致的缺点，但对于开发新抗癌药，CPT继续用作有吸引力和有前途的引导结构(参见，例如C.J.Thomas，N.J.Rahier，S.M.Hecht，Bioorg.Med.Chem.2004，12，15851604)。 尽管为了开发喜树碱及其衍生物的实际合成而进行了大量尝试，但是直到现在也未得到真正有效的合成。这主要是由于目前已知的合成路径遭受到非常低的收率、昂贵或商业上不能获得的试剂，或高毒性的试剂的问题，这可以导致健康危害和环境问题。大多数目前合成路线的另一个主要缺点在于在反应工序过程中广泛需要柱色谱。 本专利技术通过为双环“DE-Fragment”(s.技术术语用的方案1)提供新的合成路线，所述的双环“DE-Fragment”在CPT及其衍生物合成中是关键的中间体，而解决此问题。根据本专利技术的合成是基于简单的、容易获得的和无害的原料和试剂，并且使用直接的羰基化学。此外，根据本专利技术的合成避免了费力的色谱，因此提供提高收率的所需产物。 具体而言，本专利技术提供一种用于制备式(1)化合物的方法， 其中 a)式(I)化合物 在式HNR2R3的胺存在下反应，得到式(II)化合物， b)所述的式(II)化合物在乙基-碱存在下进一步反应，得到式(III)化合物， c)所述的式(III)化合物进一步与式(IV)化合物反应， 得到式(V)化合物， d)所述的式(V)化合物在臭氧存在下进一步反应，得到式(VI)化合物， e)所述式(VI)化合物在式(VII)化合物和碱存在下进一步反应， 得到式(VIII)化合物， f)所述的式(VIII)化合物在二(C1-C6)-烷基甲酰胺二(C1-C6)-烷基缩醛或式(R7R8N)3-CH的化合物存在下进一步反应，得到式(IX)化合物， g)所述式(IX)化合物在乙酸铵存在下进一步反应，得到式(X)化合物， h)所述的式(X)化合物在碱金属氢硼化物和稀土金属盐存在下进一步反应，得到式(XI)化合物， 和 j)所述的式(XI)化合物的浓无机酸存在下进一步反应，得到式(1)化合物； 其中 R，R1，R7和R8相互独立地为(C1-C6)-烷基； R2，R3和R4独立地表示(C1-C6)-烷基和(C3-C7)-环烷基；和 R5和R6都是相同或不同的(C1-C6)-烷基，或芳基。 如本文所用的术语“(C1-C6)-烷基”是指直链或支链烃，含有1至6个，优选1至4个碳原子，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，2-丁基，叔丁基等。 如本文所用的术语“(C3-C12)-烷基”是指直链，支链，单-、二-或三-环饱和烃，含有3至12个，优选3至10个碳原子。优选所述的“(C3-C12)-烷基”通过叔碳原子连接。优选的实例为叔丁基或金刚烷基。 如本文所用的术语(C3-C7)-环烷基是指单环饱和烃，含有3至7个，优选5或6个碳原子，如环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。 如本文所用的术语“芳基”是指单-，二-或三环芳族烃，含有6至14个，优选6至10个碳原子，如苯基、联苯、萘基或蒽基(antracenyl)。 如本文所用的术语“乙基-碱”是指碱性有机金属化合物，例如格利雅试剂(Et MgHal)，其中“Hal”是指卤化物，优选Et MgBr；或乙基-碱金属化合物如EtLi；或混合的有机金属化合物如Et3AlLi或Et3ZnLi。 如在上述反应步骤e)中提及的，“碱”优选是指碱金属碳酸盐或-氢化物，如Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3；或NaH或KH。特别优选使用Cs2CO3。 如在上述反应步骤h)中所用的，术语“碱金属氢硼化物”优选是指LiBH4或NaBH4。特别优选使用NaBH4。 如在上述反应步骤h)中所用的，术语“稀土金属盐”是指稀土金属的常规盐，优选卤化物如氯化物和溴化物；或三氟甲磺酸盐。特别优选使用EuCl3或CeCl3。 如在上述反应步骤j)中所用的，术语“无机酸”对于技术人员是周知的，并且表示无机酸如HCl，HBr，HNO3，H2SO4等。根据本专利技术，特别优选使用HCl。 符号 或 是指基团R4或R4’在连接到双键上时可以以(Z)-或 (E)-构型存在。 如本文在反应步骤cc)中提及的，术语“碱金属-或碱土金属氢氧化物”是指LiOH，NaOH，KOH，Ca(OH)2或Ba(OH)2。特别优选使用LiOH。 如本文在反应步骤dd)中所用的，术语“叔胺”对于本领域的技术人员是周知的，并且是指碱性胺，优选三烷基胺。这种叔胺的实例为乙基二异丙胺、三乙胺等。 本专利技术一个优选的实施方案是如上所述的方法，用于制备式(1a)化合物， 其中 aa)式(2)化合物 在式R9OH的手性仲醇存在下反应，得到式(IIIa)的酯， bb)所述的式(IIIa)的酯与式(IVa)化合物进一步反应， 得到式(Va)化合物 cc)在碱金属-或碱土金属氢氧化物存在下，任选在过氧化氢存在下，进行式(Va)化合物的酯解离，得到式(Vb)化合物， dd)所述的式(Vb)化合物在叔胺和亚硫酰氯存在下进一步反应，之后加入式HNR2’R3’的胺，得到式(Vc)化合物， 和 根据如上所述的反应步骤d)至j)，进行进一步的反应，得到式(1a)化合物， 其中 R2’具有如上所定义的R2的含义； R3’具有如上所定义的R3的含义； R4’具有如上所定义的R4的含义； -OR9表示 或 并且 R10和R10’独立地表示芳基或(C3-C12)烷基，其是未取代的或被苯基取代的； R11为氢或(C1-C6)烷基；和 R12和R12’独立地表示芳基。 式(Va)化合物通过如上所述的式(Vb)化合物转变成为式(Vc)的化合物也可以在一步反应中进行，直接从式(Va)化合物至式(Vc)化合物，而没有式(Vb)的中间体。如上所述的反应工序的这种改进在有机化学家的普通技术之内。 本专利技术另一个优选的实施方案是如上所述的方法，其中-本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于制备式（１）化合物的方法，＊＊＊（１），其中ａ）式（Ⅰ）化合物＊＊＊（Ⅰ）在式ＨＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］的胺存在下反应，得到式（Ⅱ）化合物，＊＊＊（Ⅱ）；ｂ）所述的式（Ⅱ）化合物在乙基－碱存在下进一步反应，得到式（Ⅲ）化合物，＊＊＊（Ⅲ）；ｃ）所述的式（Ⅲ）化合物进一步与式（Ⅳ）化合物反应，＊＊＊（Ⅳ）得到式（Ⅴ）化合物，＊＊＊（Ⅴ）；ｄ）所述的式（Ⅴ）化合物在臭氧存在下进一步反应，得到式（Ⅵ）化合物，＊＊＊（Ⅵ）；ｅ）所述式（Ⅵ）化合物在式（Ⅶ）化合物和碱存在下进一步反应，＊＊＊（Ⅶ）；得到式（Ⅷ）化合物，＊＊＊（Ⅷ）；ｆ）所述的式（Ⅷ）化合物在二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基甲酰胺二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基缩醛或式（Ｒ↑［７］Ｒ↑［８］Ｎ）↓［３］－ＣＨ的化合物存在下进一步反应，得到式（Ⅸ）化合物，＊＊＊（Ⅸ）ｇ）所述式（Ⅸ）化合物在乙酸铵存在下进一步反应，得到式（Ⅹ）化合物，＊＊＊（Ⅹ）；ｈ）所述的式（Ⅹ）化合物在碱金属氢硼化物和稀土金属盐存在下进一步反应，得到式（Ⅺ）化合物，＊＊＊（Ⅺ）；和ｊ）所述的式（Ⅺ）化合物在浓无机酸存在下进一步反应，得到式（１）化合物；其中Ｒ，Ｒ↑［１］，Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］相互独立地为（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基；Ｒ↑［２］，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］独立地表示（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基和（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］）－环烷基；和Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］都是相同或不同的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）－烷基，或芳基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：勒内彼得斯，
申请(专利权)人：霍夫曼拉罗奇有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]