【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】 专利技术背景专利
本专利技术涉及用于制备太平洋紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(docetaxel)的紫杉烷(taxane)中间体的半合成，尤其是从紫杉烷类混合物半合成和分离10-脱乙酰基浆果赤霉素、半合成10-脱乙酰基浆果赤霉素III和浆果赤霉素III的混合物及其衍生物。相关技术说明萜烯的紫杉烷类因其成员表现出广谱的抗白血病和抑制肿瘤活性，因而倍受科研及医疗领域的关注。此类化合物中广为人知的一种便是太平洋紫杉醇(1，紫杉醇(Taxol))。 紫杉醇，(1)太平洋紫杉醇于1971年从太平洋紫杉树(Taxus brevifolia)的树皮中被首次分离出来，并被证实为有效的天然抗癌剂。例如，人们发现太平洋紫杉醇具有抗不同类型的白血病和人体乳腺、卵巢、脑和肺中的实体肿瘤的活性。这一活性激发起近年来的研究热潮，包括寻找具有类似或改进性质的其它紫杉烷类，并开发制备诸如太平洋紫杉醇的紫杉烷类的合成途径。研究成果之一是发现了太平洋紫杉醇的合成类似物多烯紫杉醇(2，更常被称为泰索帝(taxotere))。如4,814,470号的美国专利所公开的，泰索帝被发现具有...
【技术保护点】
从紫杉烷类的起始混合物制备１０－脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ并任选地将１０－脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ转化为太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的方法，其中所述起始混合物包含９－二氢－１３－乙酰基浆果赤霉素Ⅲ和至少一种选自太平洋紫杉醇、１０－脱乙酰基浆果赤霉素Ⅲ、浆果赤霉素Ⅲ、三尖杉宁碱、１０－脱乙酰基紫杉醇、７－木糖基紫杉醇和１０－脱乙酰基－７－木糖基紫杉醇的其它紫杉烷，所述方法包括下列步骤：（１）断开所述起始混合物中每一在Ｃ－１０位和Ｃ－１３位之一或二者上具有酯键的紫杉烷的所述Ｃ－１０位和Ｃ－１３位的酯键，以生成Ｃ－１０位和Ｃ－１３位去保护的紫杉烷类的第一中间体混合物；（２）使所述第一中间体混合...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2004-4-23 10/831,648;US 2004-5-4 10/838,6531.从紫杉烷类的起始混合物制备10-脱乙酰基浆果赤霉素III并任选地将10-脱乙酰基浆果赤霉素III转化为太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的方法，其中所述起始混合物包含9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III和至少一种选自太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷，所述方法包括下列步骤(1)断开所述起始混合物中每一在C-10位和C-13位之一或二者上具有酯键的紫杉烷的所述C-10位和C-13位的酯键，以生成C-10位和C-13位去保护的紫杉烷类的第一中间体混合物；(2)使所述第一中间体混合物中在C-9位具有酮取代基的紫杉烷类与所述第一中间体混合物中在C-9位具有羟基的紫杉烷类分离，以生成10-脱乙酰基浆果赤霉素III，以及C-9位羟基紫杉烷类的第二中间体混合物；(3)保护所述第二中间体混合物中每一紫杉烷C-7位和C-10位的羟基，以生成C-7位和C-10位被保护的紫杉烷类的第三中间体混合物；(4)氧化所述第三中间体混合物中每一紫杉烷C-9位的羟基，以生成C-9位被氧化的紫杉烷类的第四中间体混合物；以及(5)使第四中间体混合物中每一紫杉烷C-7位和C-10位的羟基去保护，以生成10-脱乙酰基浆果赤霉素III。2.如权利要求1所述的方法，其中所述断开所述起始混合物中每一紫杉烷C-10位和C-13位的酯键的步骤包括使所述起始混合物与选自K-t-OBu、Li-t-OBu、LiHMDS、n-BuLi、LiOH和CH3Li的碱接触；或者与包括选自NaBH4和NaH的还原剂和路易斯酸的还原性盐接触。3.如权利要求2所述的方法，其中所述断开所述起始混合物中每一紫杉烷C-10位和C-13位的酯键的步骤包括使所述起始混合物与K-t-OBu接触。4.如权利要求1所述的方法，其中所述保护所述第二中间体混合物中每一紫杉烷C-7位和C-10位羟基的步骤包括使所述第二中间体混合物与碱和羟基保护基团在有机溶剂中接触，其中所述碱选自DMAP、吡啶、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、K-t-OBu以及n-BuLi/K-t-OBu混合物；以及所述羟基保护基团选自烷化剂和酰化剂。5.如权利要求4所述的方法，其中所述羟基保护基团选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、二氯乙酰基和乙酰基。6.如权利要求5所述的方法，其中所述碱是DMAP，且所述羟基保护基团是叔丁氧基羰基。7.如权利要求1所述的方法，其中所述氧化所述第三中间体混合物中每一紫杉烷的C-9位羟基的步骤包括，使所述第三中间体混合物与选自4-(二甲基氨基)吡啶氯铬酸盐、吡啶氯铬酸盐、氧化铬(IV)-硅胶、氧化铬(IV)-乙酸、溴、二甲基亚砜-二环己基碳二亚胺、以及含二氯(对-异丙基甲苯)-钌(II)的二氧化锰的氧化剂接触。8.如权利要求7所述的方法，其中所述氧化剂是氧化铬(IV)-硅胶。9.如权利要求1所述的方法，其中所述使所述第四中间体混合物中每一紫杉烷的C-7位和C-10位羟基去保护的步骤包括下列步骤使所述第四中间体混合物中每一紫杉烷的C-10位羟基去保护；以及使所述第四中间体混合物中每一紫杉烷的C-7位羟基去保护。10.如权利要求9所述的方法，其中所述使所述第四中间体混合物中每一紫杉烷的C-10位羟基去保护的步骤包括使所述第四中间体混合物与选自LiOH、n-BuLi、Li-t-OBu、CH3Li、K-t-OBu和LiHMDS的碱接触。11.如权利要求9所述的方法，其中所述使所述第四中间体混合物中每一紫杉烷的C-7位羟基去保护的步骤包括使所述第四中间体混合物与选自HF、TFA、HCl和乙酸的酸接触。12.如权利要求1所述的方法，还包括将步骤(2)和步骤(5)得到的10-脱乙酰基浆果赤霉素III转化为太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇。13.从紫杉烷类的起始混合物制备10-脱乙酰基浆果赤霉素III并任选地将10-脱乙酰基浆果赤霉素III转化为太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇的方法，其中所述起始混合物包含9-二氢-13-乙酰基浆果赤霉素III和至少一种选自太平洋紫杉醇、10-脱乙酰基浆果赤霉素III、浆果赤霉素III、三尖杉宁碱、10-脱乙酰基紫杉醇、7-木糖基紫杉醇和10-脱乙酰基-7-木糖基紫杉醇的其它紫杉烷，所述方法包括下列步骤(1)断开所述起始混合物中每一在C-10位和C-13位之一或二者上具有酯键的紫杉烷的所述C-10位和C-13位的酯键，以生成C-10位和C-13位去保护的紫杉烷类的第一中间体混合物；(2)保护所述第一中间体混合物中每一在C-7位和C-10位之一或二者上具有羟基的紫杉烷的所述C-7位和C-10位的羟基，以生成C-7位和C-10位被保护的紫杉烷类的第二中间体混合物；(3)使所述第二中间体混合物中在C-9位具有酮取代基的紫杉烷类与所述第二中间体混合物中在C-9位具有羟基的紫杉烷类分离，以产生C-7位和C-10位被保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素III，以及C-9位羟基紫杉烷类的第三中间体混合物；(4)氧化所述第三中间体混合物中每一紫杉烷C-9位的羟基，以生成C-9位被氧化的紫杉烷类的第四中间体混合物；(5)使所述第四中间体混合物中每一紫杉烷C-7位和C-10位的羟基去保护，以生成10-脱乙酰基浆果赤霉素III。14.如权利要求13所述的方法，其中所述断开所述起始混合物中每一紫杉烷C-10位和C-13位的酯键的步骤包括使所述起始混合物与选自K-t-OBu、Li-t-OBu、LiHMDS、n-BuLi、LiOH和CH3Li的碱接触；或者与包括选自NaBH4和NaH的还原剂和路易斯酸的还原性盐接触。15.如权利要求14所述的方法，其中所述断开所述起始混合物中每一紫杉烷C-10位和C-13位的酯键的步骤包括使所述起始混合物与K-t-OBu接触。16.如权利要求13所述的方法，其中所述保护所述第一中间体混合物中每一紫杉烷的C-7位和C-10位羟基的步骤包括使第一中间体混合物与碱和羟基保护基团在有机溶液中接触，其中所述碱选自DMAP、吡啶、TEA、LiOH、Li-t-OBu、n-BuLi、K-t-OBu和n-BuLi/K-t-OBu混合物；以及所述羟基保护基团选自烷化剂和酰化剂。17.如权利要求16所述的方法，其中所述羟基保护基团选自叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基、二氯乙酰基和乙酰基。18.如权利要求17所述的方法，其中所述碱是DMAP，且所述羟基保护基团是叔丁氧基羰基。19.权利要求13所述的方法，其中所述氧化所述第三中间体混合物中每一紫杉烷的C-9位羟基的步骤包括，使所述第三中间体混合物与选自4-(二甲基氨基)吡啶氯铬酸盐、吡啶氯铬酸盐、氧化铬(IV)-硅胶、氧化铬(IV)-乙酸、溴、二甲基亚砜-二环己基碳二亚胺、以及含二氯(对-异丙基甲苯)-钌(II)的二氧化锰的氧化剂接触。20.如权利要求19所述的方法，其中所述氧化剂是氧化铬(IV)-硅胶。21.如权利要求13所述的方法，其中所述使所述第四中间体混合物中每一紫杉烷的C-7位和C-10位羟基去保护的步骤包括下列步骤使所述第四中间体混合物中每一紫杉烷的C-10位羟基去保护；以及使所述第四中...
【专利技术属性】
技术研发人员：拉吉娜奈杜，塞缪尔西昂基昂富，
申请(专利权)人：查塔姆生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]
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