包含半氟化烷烃的混合物的组合物制造技术

本发明专利技术提供了一种新型组合物，其包含至少两种或更多种半氟化烷烃。该组合物可以被用作局部施用至眼部或眼组织的例如在治疗干燥性角膜结膜炎(干眼)和/或睑板腺功能障碍、以及与之相关的症状中使用的药物。本发明专利技术还提供了包含这样的组合物的试剂盒。

【技术实现步骤摘要】
本申请是申请号为201380044597.3，申请日为2015年02月26日，申请人为诺瓦利克有限责任公司，专利技术创造名称为“包含半氟化烷烃的混合物的组合物”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术属于眼用组合物领域，特别是对干燥性角膜结膜炎和/或睑板腺功能障碍以及与之相关联的症状的治疗有用的局部眼用组合物。
技术介绍
干燥性角膜结膜炎，也被称为干眼症或泪液功能障碍综合征，是泪膜和眼表的多功能紊乱，这种紊乱导致不适、视觉障碍、且甚至经常导致眼表的损伤。它的患病率因地区不同而极大地不同，且估计在从美国的约7.4％至日本的约33％的范围内(J.L.Gayton,ClinicalOphthalmology2009:3,405-412)。根据另一项估计，仅在美国就有约320万女性和105万男性患有干燥性角膜结膜炎。如果还考虑症状轻微的病例，则美国可能有多达2000万受影响的人群。泪膜的主要生理功能是润滑眼表和内眼睑。另外，它给眼表供应其所需的营养物质，给眼睛提供光滑且规则的光学表面。此外，其通过多种机制，包括机械去除外来颗粒的机制且通过其包含的抗菌生物成分来保护眼表免受病原体的侵害。因此，泪膜的结构、组成、体积和分布的动态稳定性的损失以及泪膜的间隙可以导致干眼症的发展。泪膜是由粘液组分、水性组分和脂质组分组成的动态结构。膜的最内层是粘液层或粘液组分，其通过由结膜杯状细胞和由结膜和角膜的复层扁平细胞产生的粘蛋白分子的相互作用与眼上皮结合。泪膜的润滑作用基本上是以粘液层和其组成为基础。位于粘液层之上的是含水层，含水层由主泪腺和副泪腺产生。其主要功能是水合粘液组分并有助于将营养成分、电解质、抗菌化合物以及氧气输送至眼表。含水组分包含水、电解质、溶菌酶、乳铁蛋白、免疫球蛋白(尤其是IgA)、视黄醇、肝细胞生长因子、表皮生长因子作为其重要成分。最外层是覆盖含水层的脂质层。脂质层是由睑脂(包含蜡和胆固醇酯、磷脂、二甘油酯和三甘油酯以及烃的极性和非极性脂质的复杂混合物)形成的，该睑脂由位于眼睑睑板处的睑板(睑板的)腺分泌，且在一定程度上还由通往睫毛毛囊的蔡斯氏腺分泌。具有低熔点以及保持组织流动性以及角膜温度的脂质混合物被分泌至上眼睑边缘和下眼睑边缘的边缘储液囊(marginalreservoirs)。可以理解的是，眨眼动作有助于促进脂质层中的脂质的铺展和混合。脂质层的重要作用主要是降低含水层通过蒸发的蒸发速率，但它的功能还包括增强泪膜的铺展，形成屏障以防止泪膜污染，并提供清晰的光学表面。已经提出了提高的泪膜稳定性与较厚的泪膜脂质层相关联。如今，已经公认干燥性角膜结膜炎是一种复杂的、多功能紊乱，包括仅仅正在开始被理解的多种相互作用的病理生理机制(H.D.Perry,Am.J.Man.Care13:3,S79-S87,2008)。正在被讨论的两种机制是泪液的高渗性和泪膜的不稳定性，它们在这种疾病病因学中是重要的并且还呈现为彼此相互增强。高渗泪液可因过度的泪膜蒸发或减少的含水流量产生。其激活了炎症级联反应并导致炎症介质释放到泪液中，伴随多种病理生理作用而最终导致进一步增强泪膜蒸发和泪膜的不稳定性。因此，泪膜的不稳定性可能是高渗性造成的后果。替代地，泪膜的不稳定性也可以通过例如脂质层组成的异常(诸如源自睑板腺疾病)的经由其自身病因途径发展。炎症周期是维持并可能推进干眼症的关键过程之一。取决于病症的严重程度，患者通常发展到可逆转的鳞状化中期和眼上皮的点状侵蚀。其发展可以通过干眼症引发的继发性疾病包括丝状角膜炎、微生物感染性角膜炎、角膜新血管形成和眼表角质化。现在区分开了干眼症(DED)的两种主要类别，即缺水性DED和蒸发性DED。这些病症并不一定互相排斥。在缺水形式的DED类别中，分为两个主要的亚型，和综合征患者患有自身免疫疾病，其中泪腺被活化的T细胞侵袭，这不仅导致干燥性角膜结膜炎而且导致口干症。综合征可能是原发性疾病或由诸如系统性红斑狼疮或风湿性关节炎之类的其它自身免疫疾病所致。患有缺水性DED的患者通常具有泪腺功能不全、泪管堵塞或反射分泌不足。第二个主要类别，蒸发性DED，就某方面来说也是异质的并可因为各种根本原因而形成。与泪膜的蒸发损失增加相关的原因包括睑板腺疾病、眼睑孔疾病，眨眼失调(如在帕金森病中)或眼表疾病(如在过敏性结膜炎中)。特别地，睑板腺疾病普遍与蒸发性干眼症有关。例如，睑板腺功能障碍可导致泪膜所需的脂质组分分泌数量或质量的变化。这进而可能导致难以形成稳定且连续的泪膜，接下来就会发生蒸发损失和高渗透压性(hyperosmolarity)。睑板腺功能障碍可通常以通过腺体角化过度和增加睑脂的粘度导致的腺体堵塞和阻塞为特征。功能障碍可能由原发性眼睑边缘相关的疾病引起或者是由诸如酒渣鼻或脂溢性皮炎之类的系统性疾病引起的继发性疾病引起。在现在已知的患干燥性眼病的许多危险因素中，研究最透彻的一些因素是老年和女性性别。呈现出：特别是绝经后的女性具有减少的泪液产生，可能与迄今还不太充分了解的激素作用有关。其它危险因素包括带有低Ω-3-脂肪酸的饮食、职业因素(例如，与眨眼频率减少有关)、环境条件、隐形眼镜佩戴、眼外科手术、某些全身医疗(抗胆碱能药、β-阻滞剂、异维甲酸、干扰素、激素)和眼炎医疗(任何频繁施用包括人造眼泪在内的滴眼液；尤其是包含防腐剂的制剂)以及多种原发性疾病，例如帕金森病、丙型肝炎、HIV感染和糖尿病。干眼症的控制依赖于非药物途径和药物学途径两者，且治疗的选择很大程度上取决于疾病状态的严重性(M.A.Lemp,Am.J.Man.Care14:3,S88-S101,2008)。对于中度至更严重形式的干燥性角膜结膜炎需要药物治疗。然而目前已证实有效和/或被监管机构批准的可用药物治疗不是很多。已推荐用诸如刺激泪液产生的促分泌剂(例如，诸如毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂之类的胆碱能剂)等药物活性成分以及诸如皮质类固醇激素和口服四环素之类的抗炎剂的治疗选择。在美国，用于中度至重度干燥性角膜结膜炎的主要药物治疗是利用环孢素(即，环孢素A，也称为环孢菌素A)，环孢素是经过批准的眼炎乳液形式的药物以增加“......认为由于与干燥性角膜结膜炎有关的眼睛发炎引起其眼泪产生被抑制的患者的眼泪产生”(Restasis处方信息)。在这种情况下，根据可使用的证据，局部环孢素可能改变病情而不只是减轻。当只出现轻微的症状时，可先使用非药物途径来治疗干眼症和其症状，并且作为支持药物和医疗介入的减轻手段。非药物途径可以包括避免恶化因素，例如干燥的空气、风和通风、烟草的烟气、工作习惯的改变；眼睑卫生；眼泪补充；通过泪点塞或治疗性隐形眼镜导致的物理眼泪滞留。在通过睑板腺功能障碍恶化或引起的干眼症的情况下，还经常推荐诸如热压缩、眼睑按摩或强制腺体的表达之类的措施。非药物DED治疗的主旨是使用人工眼泪用于眼泪替换。大部分的可用产品被设计成润滑剂。另外，其可用作营养成分和电解质(重要的有钾和碳酸氢盐)的载体，且某些产品试图更正物理参数，例如特定形式的DED中的增大的渗透压。人造眼泪组合物的主要功能性组分是增加或调节粘度以便增加在眼表上的保留时间并同时显示出润滑剂功能的剂。用于该目的的常见化合物包括羧甲基纤维素和其钠盐(CMC，羧甲纤维素)、聚乙烯醇、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式F(CF2)n(CH2)mH的半氟化烷烃在制备用于局部施用到患者眼睛的药物中的用途，其中n是从3至8的范围内的整数且m是从3至10的范围内的整数，其中所述药物用于溶解睑脂以及除去来自阻塞的睑板腺导管的异常和堵塞的睑脂。

【技术特征摘要】
2012.09.12 EP 12183997.11.一种式F(CF2)n(CH2)mH的半氟化烷烃在制备用于局部施用到患者眼睛的药物中的用途，其中n是从3至8的范围内的整数且m是从3至10的范围内的整数，其中所述药物用于溶解睑脂以及除去来自阻塞的睑板腺导管的异常和堵塞的睑脂。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述患者患有睑板腺导管功能障碍。3.根据权利要求2所述的用途，其中所述患者有脂质泪膜缺乏，以及干燥性角膜结膜炎的病症和症状。4.根据权利要求1所述的用途，其中所述半氟化烷烃选自F(CF2)4(CH2)5H、F(CF2)4(CH2)6H、F(CF2)6(CH2)4H、F(CF2)6(CH2)6H、F(CF2)6(CH2)8H、以及F(CF2)6(CH2)10H。5.根据权利要求4所述的用途，其中所述半氟化烷烃是F(CF2)6(CH2)8H。6.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯恩哈德·金特，巴斯蒂安·泰辛格，索尼娅·泰辛格，迪特尔·谢勒，
申请(专利权)人：诺瓦利克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE