稳定的抗体组合物制造技术

本发明专利技术提供基于选自半氟化烷烃的液体载体的抗体的新型组合物。使用这些载体提供抗体及其衍生物的改善的稳定性和储存寿命。所述组合物可用于局部给药或肠胃外注射。合物可用于局部给药或肠胃外注射。

【技术实现步骤摘要】
稳定的抗体组合物
[0001]本申请是申请号为201480040002.1，申请日为2014年7月23日，申请人为诺瓦利克有限责任公司，专利技术创造名称为“稳定的抗体组合物”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于抗体组合物领域，具体地讲可用作用于治疗或诊断用途的药物制剂的组合物。

技术介绍

[0003]近年来，基于抗体的治疗因为对多种疾病诸如癌症和自身免疫性疾病的有效治疗方案，结合抗体工程和生产技术的许多新发展而走到前沿。
[0004]与抗体制剂和输送相关联的主要挑战之一是维持抗体治疗的稳定性和形式，尤其是对于长期储存和运输而言。抗体，与其它类型的基于蛋白质的治疗相同，容易受到应力条件下物理和化学不稳定性的影响，应力条件诸如来自冻融或运输期间的温度变化、暴露于光、氧气或化学品/溶剂、剪切应力和 pH应力。
[0005]它们可经历变性(例如，丧失三级和/或二级结构)或相互作用以形成聚集体。虽然抗体聚集体可以液体和固体状态出现，但其在液体制剂中，尤其是在高浓度抗体下尤其是有问题的。抗体在相对高剂量下通常是治疗有效的。因此在药物制剂中通常期望高抗体浓度，以使剂量体积最小化并使给药更患者友好(例如，皮下注射而不是静脉滴注、减少注射次数)。
[0006]实际上，聚集可导致活性抗体治疗失效，从而导致不可靠和无效的给药。更重要的是，聚集还可表现出毒性并触发不可取或严重的免疫反应。导致阻碍流动的大颗粒沉积的聚集对于任一种胃肠外应用均是不可取的。
[0007]经由化学途径(诸如氧化、脱酰胺、异构化、二硫键形成和其它不可逆交联反应)的抗体改性和降解还可随时间推移进行并导致抗体失活，以及触发聚集。这些反应，连同聚集，常常在升高的温度下加快；因此冷藏几乎经常是必要条件。在许多这些化学反应中，水也诸如在酰胺键的水解裂解中起到重要作用，如作为中介物或作为反应中间体。因此，诸如通过冻干或冷冻干燥排除水以形成固态粉末制剂可以是针对制备抗体治疗的稳定制剂的有效措施。
[0008]市售的治疗性抗体或抗体衍生物/片段的制剂中的一些基于冻干粉末制剂，所述制剂需要由受过训练的医疗或医护专业人员在即将给药之前在无菌条件下用水性介质重组。例如，奥马佐单抗(例如由Genentech出售) 可作为在一次性使用小瓶中的冻干粉末获得。
[0009]然而，在实际给药之前，作为额外步骤的冻干抗体在无菌水性介质中的重组携带了不正确的处理(例如，振摇)或给药以及污染的风险。如果水性介质的pH和温度未达最佳标准，允许再水合的时间太短或在溶解步骤期间过于剧烈地振摇小瓶，则重组步骤本身可触发聚集。浪费的趋势也更高，因为不能在推荐时间阶段内适当溶解冻干抗体产品常常需
要丢弃样品。
[0010]应当注意，冻干工艺步骤本身可引发聚集和/或降解。常常将附加的稳定赋形剂诸如糖类或多元醇连同其它赋形剂诸如填充剂一起加入预冻干组合物中。也可要求在冻干之后添加其它赋形剂以便支持较长的抗体储存寿命，从而增加最终制剂中的组分数。
[0011]由于对于给药而言容易制备，所以即用型液体制剂通常是使用者优选的。如果稳定，则液体制剂对于药品制造商而言也具有吸引力，这是由于避免了冻干，所述冻干在药物开发和常规制造两者期间均是费时且昂贵的。实际上，抗体或抗体衍生物的许多市售制剂是基于水的溶液。在含水制剂的情况下，鉴于促进或降低各种降解化学反应的可能性，介质的pH可对抗体的稳定性具有显著影响。因此，常常需要优化的缓冲体系连同其它制剂赋形剂，诸如抗氧化剂自由基清除剂、表面活性剂和其它抗聚集添加剂、或防腐剂以便向抗体提供稳定性并抵消可在含水环境中储存期间随时间推移而出现的各种可能的降解过程。
[0012]还已知对冻干和水溶液的可供选择的制剂选项，诸如使用非水性液体作为载体。例如，WO2012/121754描述了非水性高浓度悬浮液制剂，其包含疏水性载体诸如芝麻油，和降粘剂诸如油酸乙酯，以及抗
‑
TNFα抗体。这些组合物要求添加完全混溶于载体中的降粘剂，以便使油载体更适用于注射。通常，脂质和油的肠胃外使用可在注射部位处造成疼痛和其它不可取的副作用。这些类型的化合物还可减慢治疗剂的释放，并且在优选快速或立即生物利用时，是不理想的。
[0013]全氟化合物也已经被描述为诸如蛋白质和肽之类生物活性试剂的可能的非水性液体载体。例如，US6458376描述了对于眼科应用(例如，局部施用的滴眼剂)所建议的组合物，其中包括寡肽和蛋白质生长因子的治疗/诊断化合物悬浮于全氟化碳或氟化硅油中或在至少一种表面活性剂存在下悬浮。然而，没有提及包含抗体或抗体片段和衍生物的此类组合物。
[0014]US6730328描述了热稳定制剂，其中将非水性、疏水、非反应性载体 (诸如矿物油、全氟萘烷、甲氧氟烷、全氟三丁胺和十四烷)用于包含蛋白质、蛋白质化合物和核酸的悬浮液组合物。提出用于胃肠外、透皮、粘膜、口腔和肠内给药方法的制剂，及其用于经由可植入装置长期连续给药和输送的用途。然而，未公开抗体或抗体片段或衍生物在此类载体中的悬浮液的具体实例，也不具有关于此类组合物在升高的温度下超过三个月时间点的稳定性的任何教导。也未展示这些类型的组合物的实际组织相容性。
[0015]WO 2011/073134公开了环孢素，分子量为1202.31的环状多肽的半氟化烷烃溶液，其任选在助溶剂诸如乙烷存在下。虽然以任选替代方式提及了悬浮液和乳液，但没有具体公开此类组合物，或任何包含千道尔顿范围内的高分子量蛋白质物质，诸如抗体或抗体片段或衍生物的组合物。
[0016]因此本专利技术的主题是提出新型抗体组合物，其克服了与本领域当前已知的制剂相关联的任何限制和缺点。

技术实现思路

[0017]在第一方面，本专利技术提出抗原结合的多肽或蛋白质和液体载体的新型组合物，所述液体载体包含式RFRH的半氟化烷烃，其中RF为具有4至12个碳原子的直链全氟化烃片段，并且其中RH为具有4至8个碳原子的直链烷基基团。抗原结合的多肽或蛋白质掺入组合物中
从而形成分散体或悬浮液。
[0018]在另一方面，抗原结合的多肽或蛋白质可选自单克隆抗体、抗体片段、多克隆抗体、包含抗体片段的融合蛋白、或抗体
‑
药物偶联物。
[0019]在另一方面，本专利技术提供用于治疗、预防或诊断有需要的患者的疾病或病症的方法，所述方法包括给药组合物的步骤，所述组合物包含抗原结合的多肽或蛋白质，以及液体载体，所述液体载体包含式RFRH的半氟化烷烃，其中RF为具有4至12个碳原子的直链全氟化烃片段，并且其中RH为具有 4至8个碳原子的直链烷基基团，并且其中抗原结合的多肽或蛋白质掺入组合物中从而形成分散体或悬浮液。
[0020]在另一个实施方式中，本专利技术提供稳定抗原结合的多肽或蛋白质的方法，所述方法包括将抗原结合的多肽或蛋白质与液体载体混合以形成分散体或悬浮液的步骤，所述液体载体包含式RFRH的半氟化烷烃，其中RF为具有4至12个碳原子的直链全氟化烃片段，并且其中RH为具有4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种包含抗原结合的多肽或蛋白质以及液体载体的组合物，其中所述液体载体包含下式的半氟化烷烃RFRH其中RF为具有4至12个碳原子的直链全氟化烃片段，并且其中RH为具有4至8个碳原子的直链烷基基团；并且其中所述抗原结合的多肽或蛋白质掺入所述组合物中从而形成分散体或悬浮液。2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述抗原结合的多肽或蛋白质选自单克隆抗体、多克隆抗体、抗体片段、包含抗体片段的融合蛋白、抗体
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药物偶联物、或它们的任何组合。3.根据权利要求2所述的组合物，其中所述抗体片段为抗原结合片段(Fab)、单链可变片段(scFv)、单域抗体、微抗体、或双价抗体。4.根据权利要求2所述的组合物，其中所述单克隆抗体为嵌合抗体、人源化抗体或人抗体。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述抗原结合的多肽或蛋白质具有至少90kDa的分子量。6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述半氟化烷烃选自F4H5、F4H6、F4H8、F6H4、F6H6、F6H8和F6H10。7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其有效地不含水。8.根据前述权利要求中任一项所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯恩哈德，
申请(专利权)人：诺瓦利克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：