用于治疗眼部新生血管形成的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及一种非水性眼用组合物，其包含悬浮在包含半氟化烷烃的液体媒介物中的蛋白粉末制剂的颗粒，其中所述蛋白粉末制剂的颗粒包含选自以下的抗VEGF蛋白：阿柏西普或与SEQ ID NO:1具有至少90％序列同一性的序列。所述组合物特别适用于治疗眼部新生血管形成。组合物特别适用于治疗眼部新生血管形成。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼部新生血管形成的组合物和方法

技术介绍

[0001]新生血管形成可发生在许多眼睛疾病中，并且其流行病学影响显著。眼部新生血管形成已知来自眼睛的各个部分，包括角膜、虹膜、视网膜和脉络膜。
[0002]角膜新生血管形成的特征在于新血管从角膜缘侵入角膜。它是由维持角膜透明度的血管生成和抗血管生成因子之间的平衡破坏引起的。晚期阶段，向内生长的血管到达视轴，可能会永久性地威胁视力，并且在角膜移植患者中，可能会导致排斥反应。
[0003]全部都在标签外使用的若干种医学方法可用于治疗角膜新生血管。最近涉及单克隆抗VEGF抗体的研究已经显示出减少角膜新生血管形成的有希望的结果。尽管缺乏长期数据，但贝伐单抗或兰尼单抗的局部和/或结膜下施用已展现出良好的短期安全性和功效。针对角膜新生血管形成的抗VEGF疗法仍被认为是实验性的和标签外的，需要特别同意，并且保险可能会被拒绝。在角膜移植的情况下，角膜新生血管形成大大增加了移植排斥的风险，并最终增加经历角膜移植的患者失败的风险。
[0004]以下文件讨论了抗VEGF蛋白在治疗角膜新生血管形成中的用途。
[0005]US 7608261描述了抗VEGF蛋白的水溶液，注射后其可抑制损伤诱导的角膜新生血管形成。
[0006]WO 2007/149334描述了抗VEGF蛋白的水性眼用配制品的稳定性。
[0007]WO 2016/208989描述了以高稳定性(例如用于长期储存)为特征的抗VEGF蛋白的水溶液。
[0008]Park等人(Cornea.2015；34(10):1303
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7)示出局部施用水性0.1％阿柏西普或0.1％贝伐单抗对兔角膜新生血管形成具有可比的抑制作用。
[0009]Sella等人(Exp Eye Res.2016；146:224
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32)比较了在化学烧伤大鼠模型中局部施用高浓度水性阿柏西普和贝伐单抗配制品对角膜新生血管形成的抑制作用。
[0010]WO 2015/011199描述了组合物，所述组合物包含抗原结合蛋白和含有半氟化烷烃的液体媒介物。

技术实现思路

[0011]本专利技术属于眼科领域。特别地，本专利技术涉及用于治疗眼部新生血管形成，尤其是角膜新生血管形成的方法和组合物。
附图说明
[0012]图1：在缝合诱导的炎性新生血管形成小鼠模型中使用抗VEGF蛋白阿柏西普对血管生长(血管生成)的抑制。Afli/F6H8＝以5mg/ml的蛋白质浓度悬浮在1
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全氟己基辛烷(F6H8)中的阿柏西普蛋白粉末制剂；Afli＝在10mM磷酸钠缓冲液(pH 6.2)中的蛋白质浓度为5mg/ml的阿柏西普水溶液；F6H8＝媒介物(1
‑
全氟己基辛烷)；磷酸盐＝对照(10mM水性磷酸钠缓冲液，pH 6.2)。
[0013]图2：在缝合诱导的炎性新生血管形成小鼠模型中使用抗VEGF蛋白阿柏西普对淋
巴管生长(淋巴管生成)的抑制。Afli/F6H8＝以5mg/ml的蛋白质浓度悬浮在1
‑
全氟己基辛烷(F6H8)中的阿柏西普蛋白粉末制剂；Afli＝在10mM磷酸钠缓冲液(pH 6.2)中的蛋白质浓度为5mg/ml的阿柏西普水溶液；F6H8＝媒介物(1
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全氟己基辛烷)；磷酸盐＝对照(10mM水性磷酸钠缓冲液，pH 6.2)。
[0014]图3：在缝合诱导的炎性新生血管形成小鼠模型中使用抗VEGF蛋白贝伐单抗对血管生长(血管生成)的抑制。Be/F6H8＝以5mg/ml的蛋白质浓度悬浮在1
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全氟己基辛烷(F6H8)中的贝伐单抗蛋白粉末制剂；贝伐单抗＝在10mM磷酸钠缓冲液(pH 6.2)中的蛋白质浓度为5mg/ml的贝伐单抗水溶液；F6H8＝媒介物(1
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全氟己基辛烷)；磷酸盐＝对照(10mM水性磷酸钠缓冲液，pH 6.2)。
[0015]图4：在缝合诱导的炎性新生血管形成小鼠模型中使用抗VEGF蛋白贝伐单抗对淋巴管生长(淋巴管生成)的抑制。Be/F6H8＝以5mg/ml的蛋白质浓度悬浮在1
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全氟己基辛烷(F6H8)中的贝伐单抗蛋白粉末制剂；Afli＝在10mM磷酸钠缓冲液(pH 6.2)中的蛋白质浓度为5mg/ml的贝伐单抗水溶液；F6H8＝媒介物(1
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全氟己基辛烷)；磷酸盐＝对照(10mM水性磷酸钠缓冲液，pH 6.2)。
具体实施方式
[0016]本专利技术基于诸位专利技术人的发现，即包含悬浮在包含半氟化烷烃的液体媒介物中的粉末制剂的颗粒的眼用组合物适用于治疗眼部新生血管形成，其中所述颗粒包含抗VEGF蛋白。
[0017]这样，在第一方面，本专利技术涉及包含悬浮在包含半氟化烷烃的液体媒介物中的颗粒的非水性眼用组合物，其中所述颗粒包含抗VEGF蛋白。优选地，所述颗粒是蛋白粉末制剂的颗粒。
[0018]特别地，本专利技术涉及包含悬浮在液体媒介物中的蛋白粉末制剂的颗粒的非水性眼用组合物，其中所述蛋白粉末制剂的颗粒包含抗VEGF蛋白并且其中所述液体媒介物包含半氟化烷烃。
[0019]在本专利技术的上下文中，VEGF是指血管内皮生长因子。血管内皮生长因子是细胞产生的一种信号蛋白，其刺激血管的形成(血管生成)。
[0020]VEGF是指具有多个成员的生长因子家族。在哺乳动物中，所述家族包括VEGF
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A至VEGF
‑
D。在本专利技术的上下文中，术语VEGF是指VEGF家族的任何家族成员。
[0021]在本专利技术的上下文中，术语抗VEGF蛋白是指中和VEGF活性的蛋白。在一些实施方案中，所述抗VEGF蛋白是结合VEGF抗原的抗原结合多肽或蛋白质。多肽和蛋白质通常代表通过肽键相互连接的氨基酸单元的聚合物。由于通常用于区分多肽和蛋白质的大小边界在某种程度上是任意的，因此在本专利技术的上下文中，对这些分子的两种表达不应理解为相互排斥：多肽也可以称为蛋白质，反之亦然。通常，术语“多肽”仅指单个聚合物链，而表述“蛋白质”还可指通过非共价键彼此连接的两条或更多条多肽链。
[0022]更具体地，并且如在本专利技术的上下文中使用的，抗原结合多肽或蛋白是指处于其单体或聚合物形式的全长和完整抗体(也称为免疫球蛋白)以及从全长抗体衍生的能够特异性结合抗原的任何片段、链、结构域或任何修饰。抗原结合多肽或蛋白可以属于IgG、IgA、IgD、IgE或IgM免疫球蛋白同种型或类别中的任一种。包含能够特异性结合抗原的抗体片段
的融合蛋白以及抗体
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药物缀合物也在如本文所用的抗原结合多肽或蛋白的定义内。
[0023]全长抗体是Y形糖蛋白，由具有Fc(可结晶片段)结构域和Fab(抗原结合片段)结构域的一般结构构成。它们在结构上由两条重(H)链和两条轻(L)链多肽结构构成，所述重链和轻链经由二硫键相互连接以形成Y形结构。每种类型的链都包含一个可变区(V)和一个恒定区(C)；所述重链包含一个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种非水性眼用组合物，其包含悬浮在包含半氟化烷烃的液体媒介物中的蛋白粉末制剂的颗粒，其中所述蛋白粉末制剂的颗粒包含选自以下的抗VEGF蛋白：阿柏西普或与SEQ ID NO:1具有至少90％序列同一性的序列。2.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述蛋白粉末制剂的颗粒是通过喷雾干燥或冻干包含所述抗VEGF蛋白的水性组合物获得的。3.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述蛋白粉末制剂的颗粒还包含一种或多种选自以下的蛋白质稳定剂：多元醇、糖、氨基酸、胺和盐析盐、聚合物、表面活性剂和精氨酸。4.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述抗VEGF蛋白在所述组合物中的浓度在约1至60mg/ml之间，优选地所述抗VEGF蛋白的浓度为约5mg/ml。5.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中通过激光衍射测量，90％的悬浮的蛋白粉末制剂颗粒的尺寸在1至100μm之间。6.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述半氟化烷烃具有式F(CF2)
n
(CH2)
m
H，其中n是4至8的整数且m是4至10的整数。7.根据任一前述权利要求所述的组合物，其中所述半氟化烷烃选自F4H4、F4H5、F4H6、F6H4、F6H6、F6H8或F8H8。8.根据任一前述权利要求所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：诺瓦利克有限责任公司，
类型：发明
国别省市：