利用氧气疗法的分割放疗和化疗制造技术

一种用于分割放疗和化疗的氟碳乳剂，其中所述氟碳包含4～8个碳原子。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】新型所属之
本创作系指一种氧气疗法的使用并结合化疗给药和/或放疗的反复运用。创作背景放射增敏剂是一种使肿瘤细胞对放射治疗更加敏感的药物。放疗的一大主要限制作用就是让实体肿瘤的细胞在氧气中变得稀少。实体肿瘤的增长速度超过血液供应速度，因而会造成一种低氧状态(称为组织缺氧)。氧气是一种强有力的放射增敏剂，通过形成损坏DNA的自由基来增加一次放射的有效性。缺氧环境中的肿瘤细胞可能比正常氧气环境下的细胞对辐照损伤具有超出3倍的耐受力。创作图式的简要描述为让本创作更能明显易懂，下文特配合所附图式和标示的内含元素作详细说明如下：其中，图1A显示了在老鼠中9个Hs-766T胰腺癌肿瘤异种移植物的氧气水平。不同的迹线代表了在9个不同老鼠中的9种肿瘤。每个老鼠都被注射了一个剂量的NVX-108：0.3mL/kg(蓝色迹线)，0.45mL/kg(绿色迹线)或0.6mL/kg(红色迹线)；图1B显示了3种不同剂量NVX-108水平下，老鼠中Hs-766T胰腺癌肿瘤异种移植物的平均和标准差氧气水平：0.3mL/kg(蓝色迹线，n＝2)，0.45mL/kg(绿色迹线，n＝3)或0.6mL/kg(红色迹线，n＝4)；图2A显示了3组老鼠中肿瘤增长百分比对比图；图2B系图2A中两个治疗组的放大图。较佳实施例的详细描述本创作在下文中通过较佳实施例并参考图表进行了描述，在图表中同类数字代表相同或相似的元素。本说明书中所指“一个实施例”，“某实施例”或类似用语系指本实施例描述的某个具体特征、结构或特点被包含在本创作的至少一个实施例中。因此，“一实施例”，“某实施例”和贯穿本说明书的类似用语均可能(但不一定)指同一实施例。本创作中描述的特征，结构或特点可能以任何合适的方式与一个或多个实施例相结合。在下列描述中，许多具体细节被反复引用以便于充分理解本创作的实施例。不过，熟悉此项技术之人士当可在缺乏一个或多个具体细节的情况下，或采用其他方法，成分和材料等实施本创作。在其他情况下，熟知的结构，材料或操作并未详细展示或描述，以避免对本创作引起歧义。十二氟戊烷乳剂(DDFPe)曾作为一种放疗增敏剂在单次放疗中进行测试。肿瘤(异种移植)被辐射，然后从动物中移除，细胞被分解并测试其生存能力。肿瘤的增长或存活都没有被评估，并且，肿瘤pO2也没有被直接评估。化疗中实施DDFPe的效果也没有被评估。分割放疗中DDFPe的多剂量实施也没有被评估。在某些实施例中，被治疗的动物是哺乳动物。在某些实施例中，被治疗的动物是人。在某些实施例中，剂量在大约0.01cc/kg到大约1.0cc/kg(2％w/volDDFPe)之间变化。在某些实施例中，剂量在大约0.05cc/kg到0.3cc/kg之间变化，并通过长达30分钟的注入或单次弹丸推注的方式给药。熟悉此项技术之人士应当会承认，如果乳剂中DDFP的浓度增加(例如5％或10％，按体重计)，则用药量一般会随之减少。优选情况下，研究对象吸入氧气或氧气与二氧化碳的混合气体，例如碳合气，其比例为95％氧气混合5％二氧化碳与98％氧气混合2％二氧化碳之间。申请人发现碳合气和氧气的使用效果相当，但碳合气有些问题。它必须专门订购，而氧气随处可得。每次放疗前都静脉注射DDFPe。在某些实施例中，DDFPe作为一种当前临床研发中的用药产品以NVX-108命名。在先前技术中，相对较高分子量的碳氟化合物已经作为放射增敏剂进行研究。已经作为放射增敏剂研究的材料包括：F-1,3-二甲基金刚烷，F-trimethylbicyclo[3.3.1]壬烷，F-三丁胺(FC-43,3M公司)，全氟萘烷和液态氟碳。创作者发现，低分子量的碳氟化合物(FC)，尤其是沸点在大约-4摄氏度到大约100摄氏度之间的FC，比更高分子量、更高沸点的FC更加有效。更优选的是沸点在大约20到80摄氏度之间的FC，而更为优选的是沸点在大约28到60摄氏度之间的FC。本创作中使用的FC包括：全氟丁烷，全氟戊烷，全氟己烷，全氟庚烷和全氟辛烷。在最优选的全氟戊烷和全氟己烷中，最优选的是全氟戊烷。最优选情况下，FC通过高压、温控同质化被制成一种乳剂。多种表面活化剂可以被用来制备乳剂。优选的表面活化剂是磷脂，而优选的磷脂成分包括dioleoylphosphatidylcholine(DOPC)和二油酰磷脂酰乙醇胺-PEG-5000(DOPE-PEG5k)。另一种优选的磷脂混合物包括二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二棕榈酰磷脂酰乙醇胺-PEG-5000(DPPE-PEG5k)。油脂的优选比例是92分子百分数DPPC和8分子百分数DPPE-PEG。同比例的油脂也可优选用于未饱和磷脂酰基团。其他磷脂，例如胆固醇，磷脂酸，硬脂酸，棕榈酸，油酸和磷脂酰乙醇胺，可以与上述油脂混合。其他有用的表面活化剂包括含氟表面活性剂，如PEG调聚物B和CAPSTONE(杜邦)。可以使用磷脂和含氟表面活性剂的混合物。其他表面活化剂包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物表面活化剂，例如“普朗尼克”F-68。优选情况下，将黏精纳入配方中来增加产品中的粘性以减少纳米乳剂的沉淀。黏精包括蔗糖，羧甲基纤维素，海藻糖，淀粉，人造血浆溶液黄原胶，丙二醇，甘油和聚乙二醇，其分子量在大约400到8000MV之间。优选情况下，配方包含一种缓冲剂，如磷酸钠，以此将pH值稳定在中性左右，也就是pH＝7.0。由于本创作使用更低沸点的FC来获得更大的功效，用更低的剂量就可以有效逆转耐辐照性。例如，NVX-108只有2％w/vol的DDFP。先前的材料拥有大于10％w/vol的FC。对于本创作而言，优选的FC重量范围是从大约1％到5％w/vol，其中最优选的是2％w/vol的FC，例如2％w/vol的DDFP或全氟。在患有异种移植肿瘤的动物身上的实验表明，对于呼吸碳合气和氧气的动物来说NVX-108对pO2肿瘤的效果相当。但是对于呼吸室内空气的动物来说对pO2肿瘤产生的效果会降低。因此，就本创作而言，研究对象在给予乳剂过程之中和之后，以及在放疗或化疗用药期间，都可以呼吸碳合气或者补充氧气。这种材料可以与放疗同时施用，或者在放疗前施用，例如，在放疗前多达120分钟时施用。作为一种选项，除了放疗或者单独使用以外，化疗可以与DDFPe同时施用。各种抗肿瘤药都可以在本创作中使用，包括但不限于：烷化剂，抗代谢药物，蒽环类药物，拓扑异构酶抑制剂，有丝分裂抑制剂，皮质类固醇，各种各样的化疗药物，靶向治疗，激素治疗和免疫治疗药物。NVX-108包含的一种剂型由表1中所列的组分组成。表1成分规格作用浓度(毫克/毫升)戊烷医用级活性20蔗糖医用级辅药300PEG聚合物B纯化的化学级辅药3注射用水USP溶剂适量至1毫升氮医用级头部空间吹气适量磷酸钠USP缓冲剂0.01M盐酸USP辅药适量一般情况下，申请人的氟碳乳液不包含任何酰氨基胺氧化合物。更具体而言，申请人的氟碳乳液不包含任何氟化酰胺基胺氧化物。烷化剂包括但不限于氮芥：例如二氯甲基二乙胺(氮芥)，苯丁酸氮芥，环磷酰胺(环磷酰胺)，异环磷酰胺和苯丙氨酸氮芥；亚硝基脲：包括链脲佐菌素，亚硝(基)脲氮芥(BCNU)，和环己亚硝脲；烷基磺酸盐：甲磺酸丁二醇二酯；三嗪：氮烯唑本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于分割放疗和化疗的氟碳乳剂，其中所述氟碳包含4～8个碳原子。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.05 US 61/948,4061.一种用于分割放疗和化疗的氟碳乳剂，其中所述氟碳包含4～8个碳原子。2.如申请专利范围第1项所述氟碳乳剂，其中所述氟碳包括全氟戊烷。3.如申请专利范围第1项所述氟碳乳剂，其中所述氟碳包括全氟戊烷和全氟己烷。4.如申请专利范围第1项所述氟碳乳剂，其中所述氟碳在乳剂中包含大约1-10％的重量/体积。5.如申请专利范围第1项所述氟碳乳剂，其中所述氟碳包含大约20mg/mL的十二氟戊烷。6.如申请专利范围第5项所述氟碳乳剂，其进一步包含粘度调节剂。7.如申请专利范围第6项所述氟碳乳剂，其中所述粘度调节剂包含蔗糖。8.如申请专利范围第7项所述氟碳乳剂，其中所述蔗糖含量大约为300mg/mL。9.如申请专利范围第6项所述氟碳乳剂，其进一步包含PEG调聚物B。10.如申请专利范围第8项所述氟碳乳剂，其中所述PEG调聚物B含量大约为3mg/mL。11.一种使哺乳动物对多分割放疗或化疗敏感的方法，包括：对哺乳动物施用氟碳乳剂；同时对所述哺乳动物施用碳合气或补充氧气；其中所述氟碳包含4-8个碳原子。12.如申请专利范围...

【专利技术属性】
技术研发人员：埃文·C·昂格尔，
申请(专利权)人：埃文·C·昂格尔，
类型：发明
国别省市：美国;US