稳定的无水晶体多西他赛及其制备方法技术

本发明专利技术提供了具有抗肿瘤和抗白血病活性的稳定的无水晶体多西他赛及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及稳定的多西他赛无水晶形及其制备方法。
技术介绍
多西他赛是具有广谱抗肿瘤和抗白血病活性的有效抗肿瘤化疗药，已 经被批准作为对抗卵巢癌和乳腺癌的商业可出售的治疗药。已经记录了三种主要的多西他赛晶形多西他赛三水合物(a);多西他 赛半水合物(b);和无水多西他赛(C)，它们的粉末X-射线衍射谱如附图说明图1所示(参 见美国专利5，723，635号和)。多西他赛三水合物形式目前出售供商业使用。美国专利5,723，635号公开了使用甲基'异丁基酮、丙酮和水的混合物制 备多西他赛三水合物的方法。然而，这种方法需要使用特殊的程序即离心 分配色谱。此外，美国专利6，022,985号公开了如下制备多西他赛三水合物的方法 将多西他赛溶于乙醇中，在5(TC向所得溶液中滴加水以诱导结晶并将结晶 的多西他赛晶体在38'C和80。/。相对湿度，在5.07 kPa的压力下干燥48小时。 而且，美国专利6，838,569号公开了如下制备多西他赛三水合物的方法将 多西他赛溶于乙腈中，在68。C向所得溶液中滴加水以诱导结晶并将结晶的 多西他赛晶体在36r ，在650托的减压下干燥36小时。上述方法的问题是难以除去保留在终产物中的残留溶剂，并且7-差向异 构体，即4-乙酰氧基-2a-苯甲酰氧基-5-P,20-环氧-l,7a，10p-三羟基-9-氧代 -^-11-烯-13普基(2民35)-3-叔丁氧羰基氨基-2，-羟基-3-苯基丙酸酯的含量 在0.4 0.8%的范围内，必须将其进一步纯化来符合7-差向异构体含量为 0.5%或更低的纯度要求。因此，本专利技术人致力于开发7-差向异构体含量为0.1%或更低的多西他 赛无水晶形，所述晶形是非吸湿性的并且在高温/高湿条件下是稳定的。专利技术概述因此，本专利技术的目的是提供。 根据本专利技术的一方面，提供了式(I)的多西他赛无水晶形<formula>formula see original document page 5</formula>其中， Ph是苯基； AC是乙酰基； BZ是苯甲酰基；且Boc是叔丁氧羰基。根据本专利技术的另一方面，提供了制备式(I)的化合物的方法，所述方法 包括如下步骤(i) 将多西他赛溶于有机溶剂中；(ii) 向所得溶液中添加抗溶剂；和(iii) 回收所得晶体。附图简述从下面的专利技术描述并结合下面的附图，本专利技术的以上和其它目的以及 特征将变得明显，附图分别表示-图1:多西他赛三水合物(a)、多西他赛半水合物(b)和无水多西他赛(c) 的粉末X-射线衍射谱；和图2至5: A、 B、 C和D型无水晶体多西他赛各自的粉末X-射线衍射谱。专利技术详述本专利技术的无水晶体多西他赛包含0.1%或更少的7-差向异构体，是非吸湿性的，并且在高温/高湿条件下是稳定的，适合用于治疗肿瘤和白血病。 本专利技术的无水晶体多西他赛可以如下制备将多西他赛溶于有机溶剂中；向所得溶液中添加抗溶剂以诱导结晶；通过过滤回收所得晶体，并在减压下干燥多西他赛晶体。本专利技术的多西他赛无水晶形可以随制备程序不同而变化。根据本专利技术，本专利技术的多西他赛无水晶形可以是A、 B、 C和D型无水晶体多西他赛中的任何一种。具体而言，根据本专利技术的一方面，A型无水晶体多西他赛的X-射线衍 射谱在衍射角(20士O.1)为4.64、 8.04、 9.24、 11.34、 12.54、 13.86、 15.52、 16.92、 18.48、 19.64、 20.40、 23.36和24.20处显示相对峰强度(100xI/Io; I: 该峰的强度；1。最大峰的峰强度)为至少56%的主峰(参见表1和图2)。根据本专利技术的另一方面，B型无水晶体多西他赛的X-射线衍射谱在衍 射角(20士O.1)为4.88、 9.22、 9.72、 10.38、 11,30、 11.88、 13.34、 14.56、 15.14、 16.62、 17.28、 17.66、 19.02、 19.62、 19.86、 20.86、 21.86、 24.58和26.98处显示相对峰强度(100xl/l。； I:该峰的强度；IQ:最大峰的峰强度)为至少 100%的主峰(参见表2和图3)。根据本专利技术的再一方面，C型无水晶体多西他赛的X-射线衍射谱在衍射角(20士O.1)为4.62、 8.22、 9.20、 10.64、 11.44、 12.42、 13.80、 14.20、 15.28、 17.28、 18.46、 20.62和21.86处显示相对峰强度(100xI/Io; I:该峰的强度；10: 最大峰的峰强度)为至少55%的主峰(参见表3和图4)。根据本专利技术的另一方面，D型无水晶体多西他赛的X-射线衍射谱在衍射 角(2e士0.1)为4.06、 4.82、 7.58、 8.20、 9.84、 11.44、 12.76、 13.62、 14.16、 16.98、 19.18、 19.60和19.卯处显示相对峰强度(100xMo; I:该峰的强度；10: 最大峰的峰强度)为至少50。/。的主峰(参见表4和图5)。A、 B、 C和D型无水晶体多西他赛的X-射线衍射图案分别示于图2至5 中，所述图案各自与图l-a所示的通过常规方法制备的无水多西他赛的图案 明显不同。而且，本专利技术的无水晶体多西他赛表现出明显改善的储存稳定性例如，在于高温/高湿条件下(温度60±2°C，相对湿度75±5%)长期储存的过程中不发生明显降解。可以通过反应路线(I)中所示的程序制备在本专利技术中用作原料的多西他赛。所述程序包括如下步骤-(i) 使式(2)的(2R，3S)-N-叔丁氧羰基-4-苯基异丝氨酸甲酯与l-二甲氧基 甲基萘在有机溶剂中，在酸催化剂的存在下反应，获得式(3)的噁唑烷甲酯 衍生物，并将式(3)的化合物在碱的存在下水解，获得式(4)的噁唑垸酸衍生 物；(ii) 使式(4)的化合物与受保护的10-脱乙酰基浆果赤霉素在溶剂中，在 缩合剂的存在下进行偶联反应，获得式(6)的带噁唑烷侧链的紫杉烷；(iii) 使式(6)的化合物在有机溶剂中，在酸的存在下反应，获得具有受 保护的7-和10-羟基的式(7)的多西他赛；和(iv) 从(iii)中获得的化合物除去受保护的7-和10-羟基。反应路线a)<formula>formula see original document page 7</formula>3.5-二硝基苯甲酰基通过本专利技术的方法制备的多西他赛无水晶形可以随反应中所用的溶剂的不同而变化。而且，本专利技术的无水晶体多西他赛具有98%或更高的高纯 度，其包含低于0.1%的量的7-差向异构体杂质。用于溶解多西他赛的有机溶剂可以是醚如乙醚、二异丙醚或四氢呋喃； 酯如乙酸乙酯或乙酸甲酯；酮如甲基.乙基酮；二氯甲烷与甲醇的混合物；二 氯甲烷与乙腈的混合物。优选地，基于一克多西他赛，本专利技术的反应中有机 溶剂的用量在5 30 ml的范围内。根据本专利技术，通过将抗溶剂添加到通过将多西他赛溶于所述有机溶剂中 而制备的溶液中来制备无水晶体多西他赛的晶体，其中所述抗溶剂可以是 C5.7烷烃如戊垸、己烷或庚烷。优选地，基于所述有机溶剂的体积，该反应 中抗溶剂的用量为1 5倍。通过经由过滤本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的多西他赛无水晶形：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中，　Ｐｈ是苯基；　Ａｃ是乙酰基；　Ｂｚ是苯甲酰基；且　Ｂｏｃ是叔丁氧羰基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：金南斗，申优燮，郑载赫，金基净，赵承焕，林恩廷，文荣户，长永佶，李宽淳，
申请(专利权)人：韩美药品株式会社，
类型：发明
国别省市：KR[]