大环丝氨酸蛋白酶抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了大环丝氨酸蛋白酶抑制剂化合物，例如式（Ｉ）的化合物，包含所述化合物的药物组合物，和其制备方法。本发明专利技术还提供了它们在有此需要的宿主中治疗ＨＣＶ感染的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了大环丝氨酸蛋白酶抑制剂化合物、包含所述化合物的药物组合物和 其制备方法。还提供了它们在有此需要的宿主中治疗HCV感染的使用方法。
技术介绍
丙型肝炎病毒(HCV)已知会导致至少80%的输血后肝炎和很大比例的散发性 急性肝炎(Houghton 等人，Science 1989，244，362-364 ；Thomas, Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2000，25-41)。初步证据也表明，HCV存在于许多情况下与其他肝炎病毒(如乙型肝 炎病毒)无关的“特发性”慢性肝炎、“隐发性”肝硬化和可能的肝细胞癌等(Di Besceglie等 人，Scientific American, 1999，October, 80-85 ；Boyer 等人，J. Hepatol. 2000，32，98-112)。HCV是含有大约9. 4kb的正义单链RNA基因组的包膜病毒(Kato等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990，87，9524-9528 ;Kato，Acta Medica Okayama，2001，55，133-159)。病毒 基因组由5'非翻译区(UTR)和短的3' UTR构成，其中5'非翻译区是编码大约3011个 氨基酸的多聚蛋白前体的长的开放阅读框。5'非编码区是HCV基因组的最高度保守的部 分，对于启动和控制多聚蛋白的翻译很重要。HCV基因组的翻译是由被称作内部核糖体进 入的冠端独立机制启动的。这一机制涉及核糖体与被称作内部核糖体进入位点(IRES)的 RNA序列的结合。RNA的假结结构最近被确定为是HCV IRES的重要结构因素。病毒的结构 蛋白包括一个核壳体核蛋白(C)和两个包膜糖蛋白El和E2。HCV也编码两种蛋白酶，即由 NS2-NS3区编码的锌依赖性金属蛋白酶和在NS3区中编码的丝氨酸蛋白酶。对于将前体多 聚蛋白的特定区裂解为成熟肽需要这些蛋白酶。非结构蛋白5的羧基半(NS5B)含有RNA 依赖性RNA聚合酶。其余非结构蛋白(NS4A和NS4B)以及NS5A(即非结构蛋白5的氨基端 半)的功能还是未知的。目前，最有效的HCV治疗采用α-干扰素与利巴韦林(ribavirin)的组合，其对 约40%的患者有持续疗效(Poynard等人，Lancet 1998，352，1426-1432)。最近的临床结 果表明，聚乙二醇化的α-干扰素作为单药治疗优于未修饰的α-干扰素。然而，即使使 用涉及到聚乙二醇化的α-干扰素与利巴韦林组合的实验治疗方案，有很大一部分患者的 病毒载量并没有持续减少(Manns等人，Lancet 2001，358，958-965 ；Fried等人，N. Engl. J Med. 2002，347，975-982 ；Hadziyannis 等人，Ann. Intern. Med. 2004，140，346-355)。因此， 对于发展治疗HCV感染的有效治疗剂有一个明确且未满足的需要。
技术实现思路
本专利技术提供了大环丝氨酸蛋白酶抑制剂化合物、包含所述化合物的药物组合物和其制备方法。还提供了所述化合物在有此需要的宿主中治疗HCV感染的使用方法。在一个实施方案中，本专利技术提供了式I的化合物权利要求式I的化合物或其单一对映体、外消旋混合物或非对映体的混合物；或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药；其中R5是 OH、 NR8R9、 NHS(O)2R8、 NHS(O)2NR8R9、 NHC(O)R8、 NHC(O)NR8R9、 C(O)R9或 C(O)NR8R9；其中每个R8独立地是氢、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7环烷基、C6 14芳基、杂芳基、杂环基、C1 6烷基 C3 7亚环烷基、 CH2NR8aR8b、 CH(R8c)NR8aR8b、 CHR8cCHR8dNR8aR8b或 CH2CR8cR8dNR8aR8b，其中每个R8a、R8c和R8d独立地是氢、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7环烷基、C6 14芳基、杂芳基、杂环基或C6 14芳基 C1 6亚烷基；和每个R8b独立地是氢、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7环烷基、C6 14芳基、杂芳基、杂环基、 S(O)kR11、 S(O)kNR11R12、 C(O)R11、 C(O)OR11、 C(O)NR11R12或 C(＝NR13)NR11R12；其中每个R11、R12和R13独立地是氢、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7环烷基、C6 14芳基、杂芳基或杂环基；或R11和R12与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；或R8a和R8b与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；和每个R9独立地是氢、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7环烷基、C6 14芳基、杂芳基或杂环基；或R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；R6是氢、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7环烷基、C6 14芳基、杂芳基或杂环基；L是键、C1 6亚烷基、C3 7亚环烷基、C2 6亚烯基、C2 6亚炔基、X或 (CR6aR6b)pX ；其中p是整数1、2或3；R6a和R6b每一个独立地是氢、卤素、氰基、羟基或烷氧基；和X是 O 、 C(O) 、 C(O)O 、 OC(O)O 、 C(O)NR14 、 NR14 、 NR14C(O)NR15 、 C(＝NR14)NR15 、 NR14C(＝NR15)NR16 、 S(O)k 、 S(O)kNR14 、NR14S(O)kNR15 、 P(O)(OR14) 或 OP(O)(OR14) ，其中每个R14、R15和R16独立地是氢、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7环烷基、C6 14芳基、杂芳基或杂环基；每个k独立地是整数1或2；Q1是 O 、 N(R17) 、 C(R18R19)或 CR17(NR18R19) ；其中每个R17和R18独立地是氢、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7环烷基、C6 14芳基、杂芳基或杂环基；和每个R19独立地是 R20、 C(O)R20、 C(O)OR20、 C(O)NR21R22、 C(＝NR20)NR21R22或 S(O)kR20；其中每个R20、R21和R22独立地是氢、C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7环烷基、C6 14芳基、杂芳基或杂环基；或R21和R22与它们所连接的氮原子一起形成杂环基；或R18和R19与它们所连接的碳原子或氮原子一起形成C3 7环烷基或杂环基；Q2是C3 9亚烷基、C3 9亚烯基或C3 9亚炔基，每一个任选在链中含有独立地选自O、N和S的1～3个杂原子；和每个k独立地是整数1或2；其中每个烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、芳基、环烷基、亚环烷基、杂环基和杂芳基任选被以下基团取代一个或多个基团，每一个独立地选自氰基、卤素或硝基；C1 6烷基、C2 6烯基、C2 6炔基、C3 7环烷基、C6 14芳基、杂芳基或杂环基，每一个任选被一个或多个取代基Q取代；或 C(O)Ra、 C(O)ORa、 C(O)NRbRc、 C(NRa)NRbRc、 ORa、 OC(O)Ra、 O本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫克劳德帕齐，弗兰西斯雷内亚历山大，多米尼克苏拉劳克斯，米歇尔戴洛克，弗雷德里克勒罗伊，
申请(专利权)人：埃迪尼克斯医药公司，
类型：发明
国别省市：US