用于肝脏疾病的D型氨基酸化合物制造技术

本发明专利技术提供包含D型氨基酸的化合物、组合物及用于治疗肝脏疾病和病症(包括HCV感染)的方法。在某些实施方案中，公开了核苷衍生物的化合物及组合物，它们可被单独施用或与其他抗病毒剂组合施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于肝脏疾病的D型氨基酸化合物
本专利技术提供用于治疗肝脏疾病和病症的化合物、方法及药物组合物，该肝脏疾病和病症包括需要治疗的宿主的诸如C型肝炎病毒感染等病毒感染。在某些实施方案中，本专利技术提供在治疗例如人的HCV感染上展现优越疗效及生物利用度的连接到治疗性核苷类似物的D型氨基酸。
技术介绍
C型肝炎病毒(HCV)是全世界慢性肝病的主要病因(Boyer,N.etal.,J.Hepatol.32:98-112,2000)。HCV造成缓慢生长性病毒感染，且是肝硬化及肝细胞癌的主要原因(DiBesceglie,A.M.andBacon,B.R.,ScientificAmerican,Oct.:80-85,(1999)；Boyer,N.etal.,J.Hepatol.32:98-112,2000)。预估有约一亿三千万至一亿七千万慢性C型肝炎病毒感染的人，每年约有350,000人死于与C型肝炎相关的肝脏疾病(HepatitisCFactSheet,WorldHealthOrganizationFactSheetNo.164,June2011)。由慢性C型肝炎感染导致的肝硬化在美国每年造成8,000至12,000人死亡，且HCV感染是肝脏移植的主要适应症。在约75％的病例中，HCV感染变成慢性，其中许多患者最初是无症状的。HCV感染的首发症状通常是慢性肝病的那些症状。约20％-30％的慢性肝炎患者因HCV而发展成肝硬化，尽管这可能需要几十年的时间。由于HCV而引起的肝硬化的发展也会增加肝细胞癌的风险(TheMerckManualOnline,ChronicHepatitis,availableatwww.merckmanuals.com/professional/hepatic_and_biliary_disorders/hepatitis/chronic_hepatitis.html,lastrevisionFebruary2007)。由于HCV感染在全世界已达流行程度，且对受感染的患者造成悲惨影响，因此强烈需要提供治疗C型肝炎且对宿主毒性低的新的有效药物制剂。另外，由于其他黄病毒科病毒感染的威胁俱增，仍然强烈需要提供新颖有效且对宿主毒性低的药物制剂。因此，持续需要对黄病毒感染及HCV感染的有效治疗。
技术实现思路
本专利技术提供可用于治疗肝脏疾病和病症，例如用于治疗诸如HCV感染等黄病毒感染的化合物。所述化合物包含连接到治疗性部分的D型氨基酸。在某些实施方案中，所述D型氨基酸的化合物在治疗例如需要治疗的人的肝脏疾病和病症上展现了活性物种的高组织水平、优越疗效或生物利用度或三者兼备。所述化合物中的一些在某种程度上是基于以下的发现：当将所述化合物施用到对象时，与D型氨基酸连接的某些治疗性部分的活性组分能够在肝细胞中有利地累积。在某些实施方案中，此处提供的化合物可用于预防和治疗黄病毒感染及诸如抗黄病毒抗体阳性及黄病毒阳性状况等其他相关状况、由HCV造成的慢性肝发炎、肝硬化、纤维化、急性肝炎、暴发性肝炎、慢性持续性肝炎及疲倦。这些化合物或制剂亦可被预防性使用，以在抗黄病毒抗体或黄病毒抗原阳性的个体或曾暴露于黄病毒的个体中预防或阻碍临床疾病的进展。在特定实施方案中，该黄病毒是C型肝炎。在某些实施方案中，该化合物用于治疗经由RNA依赖性RNA聚合酶复制的任意病毒。本专利技术还提供一种用于治疗宿主(包括人)的黄病毒感染的方法，该方法包括施用有效量的此处所提供的化合物，任选地在药学上可接受的载体中，单独施用或与另一抗黄病毒剂组合或交替施用。在某些实施方案中，本专利技术提供具有式(2001)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：碱基是核碱基；A是S或O；W是S或O；X是D型氨基酸残基或其酯；Y是氢、-OR1、-SR1、或-NR1R2；Rb1是烷基、环烷基、-H、叠氮基、氰基或卤素；Rb2是-OH、-Cl、-F、-H、叠氮基、氰基、氨基或烷氧基、或替代性地，Rb1和Rb2连同它们所连接的碳原子一起形成三元碳环或杂环；Y和Rc是-H或-OH，或替代性地，Y和Rc会合而形成六元杂环，其中Y和Rc一起表示单个(single)的二价-O-；Rd是-H、-F、叠氮基、或联烯基；或，替代性地，Rb2和Rd会合而形成亚烷基或取代的亚烷基；Re是-H或烷基；各R1独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的烷基或乙内酰脲基烷基(hydantoinylalkyl)；以及各R2独立地是氢或烷基。在一方面中，将此处所提供的化合物与第二治疗剂组合而提供或施用，所述第二治疗剂诸如可用于治疗或预防HCV感染的第二治疗剂。在本专利技术的其他部分详细提供示例性的第二治疗剂。在另一方面中，本专利技术提供适用于治疗或预防诸如HCV感染等病症的药物组合物、单一单位剂型及试剂盒(kits)，该药物组合物、单一单位剂型及试剂盒包含治疗或预防有效量的本专利技术所提供的化合物，及治疗或预防有效量的第二治疗剂，诸如可用于治疗或预防HCV感染的第二治疗剂。在某些实施方案中，提供治疗肝疾病或病症的方法，该方法包括对需要治疗肝疾病的个体施用治疗有效量的本专利技术所提供的化合物。在例如FieldsVirology,第五版.,编辑:Knipe,D.M.,和Howley,P.M.,LippincottWilliams&WilkinsPublishers,Philadelphia,PA,第33-35章,2006中大致地论述了能够被治疗的黄病毒科病毒。在本专利技术的特定实施方案中，该黄病毒科病毒是HCV。在替代性实施方案中，该黄病毒科病毒是黄病毒或瘟病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒可以来自黄病毒科病毒的任意种类。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是哺乳类蜱媒(mammaliantick-borne)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是海鸟蜱媒病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是蚊媒病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是阿罗阿(Aroa)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是登革病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是登革病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是日本脑炎病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是科科百拉病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是恩塔亚(Ntaya)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是斯庞德温尼(Spondweni)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是黄热病病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是恩德培(Entebbe)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是摩多克(Modoc)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是摩多克(Modoc)病毒。在某些实施方案中，该黄病毒科病毒是里约布拉沃(RioBravo)病毒。具体的黄病毒包括但不限于：阿布赛塔罗夫(Absettarov)病毒、伊蚊(Aedes)病毒、阿尔弗(Alfuy)病毒、Alkhurma病毒、阿波依(Apoi)病毒、阿罗阿(Aroa)病毒、巴加扎(Bagaza)病毒、班齐(Banzi)病毒、布卡拉沙蝙蝠(Bukalasabat)病毒、博博衣(Bouboui)病毒、布苏夸拉(Bussuquara)病毒、卡西帕科利(Cacipacore)病毒、Ca本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有式(2001)的化合物：或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、互变异构体或多晶型物，其中：碱基是核碱基；A是S或O；W是S或O；X是D型氨基酸残基或其酯；Y是氢、‑OR1、‑SR1、或‑NR1R2；Rb1是烷基、环烷基、‑H、叠氮基、氰基或卤素；Rb2是‑OH、‑Cl、‑F、‑H、叠氮基、氰基、氨基或烷氧基；或替代性地，Rb1和Rb2连同它们所连接的碳原子一起形成三元碳环或杂环；Rc是‑H或‑OH，或替代性地，Y和Rc会合而形成六元杂环，其中Y和Rc一起表示单个的二价‑O‑；Rd是‑H、‑F、叠氮基、或联烯基；或，替代性地，Rb2和Rd会合而形成亚烷基或取代的亚烷基；Re是‑H或烷基；各R1独立地是烷基、环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、取代的烷基或乙内酰脲基烷基；以及各R2独立地是氢或烷基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.05.22 US 61/650,414;2012.08.30 US 61/695,218;1.具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：其中，碱基是或其互变异构体；W是O；Y是-OR1；Rb1是甲基；Rb2是-Cl；R1是苯基；R10是甲基；R11是异丙基；Rc是-OH；Rd是-H；以及Re是-H。2.选自由具有以下结构所构成的组的化合物：或其药学上可接受的盐或其互变异构体。3.如权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物选自由具有以下结构所构成的组：4.如权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物结构为或其药学上可接受的盐或其互变异构体。5.如权利要求4所述的化合物，其中，所述化合物结构为6.如权利要求2所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下所构成的组：或其药学上可接受的盐或其互变异构体。7.如权利要求6所述的化合物，其中，所述化合物选自由以下所构成的组：8.如权利要求2所述的化合物，所述化合物结构为或其药学上可接受的盐或其互变异构体。9.如权利要求8所述的化合物，所述化合物结构为10.如权利要求2所述的化合物，所述化合物结构为或其药学上可接受的盐或其互变异构体。11.如权利要求10所述的化合物，所述化合物结构为12.核苷组合物，所述核苷组合物包含选自由以下所构成的组的化合物：或其药学上可接受的盐或互变异构体，其中所述组合物基本上不含所述化合物的立体异构体。13.如权利要求12所述的组合物，其中，所述化合物选自由以下所构成的组：或其互变异构体。14.如权利要求12所述的组合物，所述化合物为或其药学上可接受的盐或其互变异构体。15.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：本杰明·亚历山大·梅斯，阿利斯泰·詹姆斯·斯图尔特，阿德尔·M·穆萨，
申请(专利权)人：埃迪尼克斯医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US