用半胱天冬酶抑制剂治疗慢性肝脏疾病并发症制造技术

本文提供通过给药单独的半胱天冬酶抑制剂或其与门静脉高压的目前治疗的组合来治疗门静脉高压和肝硬化的方法和组合物。还提供通过给药本文所述半胱天冬酶抑制剂来降低与门静脉高压相关的临床并发症进展的方法和组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1.相关申请的交叉引用本申请要求2014年5月12日提交的美国临时申请No.61/992,169的优先权，将其全文通过引用并入本文。2.专利
本文提供通过给药半胱天冬酶抑制剂治疗某些慢性肝脏疾病并发症的方法。3.
技术介绍
由慢性肝脏疾病引起的并发症影响大量患者群，并且与高度的发病率和死亡率有关。门静脉高压是一种重要且常见临床病症，其是慢性肝脏疾病的并发症，定义为当通过肝脏静脉压力梯度(HVPG)测定时肝脏中升高的血压大于5mmHg。正常的HVPG被认为在3至5mmHg之间。虽然高于5mmHg的所有门静脉血压被认为异常，但是大于10mmHg的HVPG测量结果被证明能高度预测重度虚弱和潜在威胁生命后果的发展。具有10mmHg或以上的门静脉压力的患者的临床结果是：发展为食管静脉曲张、腹水、肝性脑病、静脉曲张出血和肝细胞癌。门静脉高压可能是由于阻止肝脏内和向肝脏的正常血流和正常血液动力学的多种临床病症引起的。病症比如脾静脉或门静脉的血栓形成、Budd-Chiari综合征或例如血吸虫病引起门静脉高压。在这些病症中，血管被阻断，引起血压升高。门静脉高压也是肝硬化或肝脏瘢痕形成的并发症。肝硬化中肝脏的瘢痕形成增加了肝脏硬度，导致门静脉高压和肝功能受损。肝硬化的瘢痕形成也增加了肝脏中的细胞死亡。一种肝脏细胞死亡的形式是通过被称为细胞凋亡的方式进行。另一种肝脏细胞死亡的形式是通过炎症进行。肝硬化是所有慢性肝脏疾病的末期临床并发症。晚期慢性肝脏疾病影响大量患者群，且与高度的发病率和死亡率有关。在2009年，慢性肝脏疾病是美国45岁至54岁之间人群的主要死亡原因(参见Asranietal.Hepatology,2013；145:375-382)。鉴于慢性肝脏疾病的并发症影响大量患者群，强烈需要向这些患者提供新的有效的药用试剂。4.专利技术简述本文提供的方法、化合物、药物组合物和制品具有多种组成成分、制备步骤和实施步骤及相关生物物理学、物理学、生物化学或化学参数的特征。如将本领域技术人员显而易见的是，本文提供的方法可以包括如下所述化合物、组合物、制品和相关成分、步骤和/或参数的任何和所有的排列与组合。在一个方面，本文提供通过半胱天冬酶抑制剂治疗门静脉高压的方法。在某些实施方案中，门静脉高压是慢性肝脏疾病本文本文结果。本文预期了本领域技术人员已知且理解的半胱天冬酶抑制剂。用于所述方法的示例性的化合物为本文在其他地方描述的。还提供了用于所述方法的药物组合物。在一些实施方案中，本文提供的方法包括治疗慢性肝脏疾病导致的门静脉高压。在一个实施方案中慢性肝脏疾病是由于毒素引起的，所述毒素包括酒精、某些药物和血液中正常物质的异常组合。在另一个实施方案中，慢性肝脏疾病是由于感染自身免疫病症引起的。在一些实施方案中，慢性肝脏疾病的准确原因未知。在一些实施方案中，慢性肝脏疾病包括但不限于、脂肪肝、肝硬化、原发性胆汁性肝硬变、原发性硬化性胆管炎、Budd-Chiari综合征和α1-抗胰蛋白酶缺乏。在一个实施方案中，慢性肝脏疾病包括，但不限于肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎(包括病毒性和酒精性肝炎)、原发性胆汁性肝硬变(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。在一些实施方案中，提供了用于治疗患有由于慢性肝脏疾病引起的门静脉高压的治疗失败的患者的治疗方法。在一个实施方案中，本文提供的方法降低了与慢性肝脏疾病有关的门静脉高压。在一个实施方案中，本文提供的方法降低了肝酶的升高水平，比如ALT(丙氨酸转氨酶)和AST(天门冬氨酸氨基转移酶)水平的升高水平。在一个实施方案中，本文提供的方法改善了与慢性肝脏疾病有关的肝功能。还提供了用于本文提供的方法的半胱天冬酶抑制剂。在一个实施方案中，用于本文提供的方法的半胱天冬酶抑制剂化合物选自∶或其可药用衍生物。在一个实施方案中，所述可药用衍生物为可药用盐。在一个实施方案中，用于本文提供的方法中的半胱天冬酶抑制剂为或其可药用衍生物。在一个实施方案中，所述可药用衍生物为可药用盐。在某些实施方案中，在本文提供的方法中可以顺序或同时使用多于一种半胱天冬酶抑制剂。还提供了包含治疗有效量的本文提供的化合物和可药用载体的药物组合物，其中所述药物组合物用于预防、治疗或改善肝脏疾病的一种或多种症状。在某些实施方案中，所述症状为门静脉高压。在其它实施方案中，肝脏疾病为慢性肝脏疾病，选自肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎(包括病毒性和酒精性肝炎)、原发性胆汁性肝硬变(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。在仍然其它实施方案中，门静脉高压是慢性肝脏疾病的结果。在某些实施方案中，慢性肝脏疾病为肝硬化。进一步提供包含包装材料、本文提供的化合物或其可药用衍生物的制品，其用于治疗、预防或改善与肝脏疾病有关的一种或多种症状，以及标签，其指示所述化合物或其可药用衍生物用于治疗、预防或改善肝脏疾病的一种或多种症状。在某些实施方案中，所述症状症状为门静脉高压。在其它实施方案中，肝脏疾病为慢性肝脏疾病，选自肝硬化、肝纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝炎(包括病毒性和酒精性肝炎)、原发性胆汁性肝硬变(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)。在仍然其它实施方案中，门静脉高压是慢性肝脏疾病的结果。在某些实施方案中，慢性肝脏疾病为肝硬化。5.优选的实施方案的详细说明5.1.定义除非另有定义，否则本文使用的所有技术术语和科学术语具有如本领域普通技术人员通常理解的相同含义。将本文提及的所有专利、申请、公开的申请及其他出版物的全文通过引用并入本文。在本文使用的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以此部分中定义为准。除非上下文另有明确的规定，否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示。如本文使用的术语“对象”为动物，比如为哺乳动物，包括人类，比如患者。如本文使用的生物活性指化合物的体内活性，或者当化合物、组合物或其它混合物在体内给药时产生的生理反应。因此，生物活性涵盖这样的化合物、组合物和混合物的治疗效果和药代动力学行为。可以在被设计用来测试生物活性的体外系统中观察这样的活性。如本文使用的化合物的可药用衍生物包括其盐、酯、缩醛、缩酮、原酸酯、半缩醛、半缩酮、酸、碱、溶剂化物、水合物或前药。这样的衍生物可以由本领域技术人员使用已知用于这样的衍生化的方法轻易制备。制备的化合物可以对动物或人给药，没有实质性的毒性作用，并且该化合物具有药物活性或者是前药。可药用盐包括，但不限于胺盐，比如但不限于N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、氨、二乙醇胺及其它羟基烷基胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、普鲁卡因、N-苄基苯乙胺、1-对-氯苄基-2-吡咯烷-1'-基甲基苯并咪唑、二乙胺及其它烷基胺、哌嗪和三(羟甲基)氨基甲烷；碱金属盐，比如但不限于锂盐、钾盐和钠盐；碱土金属盐，比如但不限于钡盐、钙盐和镁盐；过渡金属盐，比如但不限于锌盐；和无机盐，比如但不限于磷酸氢二钠和磷酸二钠；以及包括，但不限于，无机酸的盐，比如但不限于盐酸盐和硫酸盐；和有机酸盐，比如但不限于乙酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗慢性肝脏疾病的并发症的方法，包括向需要其的对象给药治疗有效量的半胱天冬酶抑制剂，由此减轻了所述慢性肝脏疾病的并发症。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.05.12 US 61/992,1691.一种治疗慢性肝脏疾病的并发症的方法，包括向需要其的对象给药治疗有效量的半胱天冬酶抑制剂，由此减轻了所述慢性肝脏疾病的并发症。2.权利要求1的方法，其中所述并发症为门静脉高压或肝硬化。3.一种治疗慢性肝脏疾病的并发症的方法，包括向需要其的对象给药治疗有效量的半胱天冬酶抑制剂，所述量通过减轻慢性肝脏疾病的后果有效地治疗所述对象。4.权利要求3的方法，其中所述后果是门静脉高压或肝硬化。5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。6.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。7.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。8.根据权利要求7的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂为∶或其可药用衍生物。9.根据权利要求7的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂为∶或其可药用衍生物。10.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。11.根据权利要求10的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂为∶或其可药用衍生物。12.根据权利要求1-5中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述慢性肝脏疾病的并发症或后果选自门静脉高压、食管静脉曲张、腹水、肝性脑病、静脉曲张出血和肝细胞癌。14.权利要求13的方法，其中所述慢性肝脏疾病的并发症为门静脉高压。15.权利要求13的方法，其中所述慢性肝脏疾病的并发症为肝硬化。16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述患者已经用一种或多种用于慢性肝脏疾病并发症的其它药物预先治疗过。17.权利要求16的方法，其中所述一种或多种其它药物选自普萘洛尔、纳多洛尔、卡维地洛、Simtuzumab(GS-6624)、索拉非尼、Serelaxin(RLX030)、噻吗洛尔、NCX-1000、特利加压素、NGM282和LUM001、及其类似物或衍生物。18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述患者曾经历慢性肝脏疾病的并发症的治疗失败。19.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述患者曾经历门静脉高压的治疗失败。20.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述患者曾经历肝硬化的治疗失败。21.一种治疗门静脉高压的方法，包括向需要其的对象给药治疗有效量的半胱天冬酶抑制剂，所述量通过减轻对象的门静脉高压有效地治疗所述对象。22.一种治疗门静脉高压的方法，包括向需要其的对象给药治疗有效量的半胱天冬酶抑制剂，所述量通过降低对象肝酶升高的水平有效地治疗所述对象。23.权利要求22的方法，其中所述水平为总肝酶、丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶的水平。24.权利要求22或权利要求23的方法，其中所述肝酶的水平升高降低了约100％至约1％。25.权利要求24的方法，其中所述肝酶的水平升高降低了至少99％、至少90％、至少80％、至少70％、至少60％、至少50％、至少40％、至少30％、至少20％、至少10％、至少5％、至少2％或至少1％。26.一种用于抑制TNF-α的信号级联的方法，包括向对象给药治疗有效量的半胱天冬酶抑制剂，所述量有效地抑制对象的TNF-α的信号级联。27.一种抑制α-Fas的信号级联的方法，包括向需要其的对象给药治疗有效量的半胱天冬酶抑制剂或其可药用衍生物，所述量有效地抑制所述对象中的α-Fas的信号级联。28.权利要求21-27中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。29.根据权利要求21-28中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。30.根据权利要求21-28中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。31.权利要求30的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂为∶32.根据权利要求30的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂为∶或其可药用衍生物。33.根据权利要求21-28中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。34.根据权利要求33的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂为∶或其可药用衍生物。35.根据权利要求33的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂为∶或其可药用衍生物。36.药物组合物，包括半胱天冬酶抑制剂和可药用赋形剂，其中所述半胱天冬酶抑制剂的量能有效地治疗门静脉高压或肝硬化。37.权利要求36的组合物，其配制用于口服给药。38.权利要求36的组合物，其配制用于鼻饲给药。39.权利要求36的组合物，其中所述半胱天冬酶抑制剂的量为约1ml至约100mg。40.权利要求39的组合物，其中所述半胱天冬酶抑制剂的量为约25ml至约50mg。41.权利要求36-40中任一项的组合物，其中所述半胱天冬酶抑制剂每日给药至少一次。42.根据权利要求36-41中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。43.根据权利要求36-41中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选自∶或其可药用衍生物。44.根据权利要求36-41中任一项的方法，其中所述半胱天冬酶抑制剂选...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿尔佛雷德·P·斯巴达，
申请(专利权)人：科内图斯医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US