作为化疗剂的β-取代的γ-氨基酸和类似物制造技术

公开了β‑取代的‑氨基酸、β‑取代的γ‑氨基酸衍生物、β‑取代的γ‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体，以及它们作为化疗剂的用途。所述β‑取代的γ‑氨基酸衍生物、β‑取代的γ‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体是选择性的LAT1/4F2hc底物，能够穿越血脑屏障，并在表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中表现出快速摄取和保留。还公开了合成所述β‑取代的γ‑氨基酸衍生物、β‑取代的γ‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体的方法，以及使用所述化合物治疗肿瘤的方法。当在体内施用于对象时，所述β‑取代的γ‑氨基酸衍生物、β‑取代的γ‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体显示出对表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤细胞的改善的选择性，并且在癌细胞内累积。所述β‑取代的γ‑氨基酸衍生物、β‑取代的γ‑氨基酸类似物和(生物)电子等排体显示出对多种肿瘤类型的增强的效力。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请基于35U.S.C.§119(e)要求于2014年2月3日提交的美国临时申请第61/935,235号的权益，通过引用将其整体并入。专利
本文公开了β-取代的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨基酸类似物以及(生物)电子等排体及它们作为治疗剂的用途。所述β-取代的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨基酸类似物以及(生物)(生物)电子等排体是LAT1/4F2hc的选择性底物，能够穿过血脑屏障，并在组织如表达LAT1/4F2hc转运蛋白的肿瘤中表现出快速摄取和保留。还公开了包含β-取代的γ-氨基酸衍生物和β-取代的γ-氨基酸类似物以及(生物)电子等排体的药物组合物及它们用途。背景选择性靶向化疗的能力在临床实践中具有巨大价值。在发达国家，恶性肿瘤是死亡的主要原因，其中每三人中就有一人在他/她的一生中罹患恶性肿瘤。存在许多恶性肿瘤的治疗选择，包括手术、化疗、放疗、免疫疗法和单克隆抗体治疗。不幸的是，对于许多患者而言，恶性肿瘤治疗选择有限并且应答速率仍然低。手术是肿瘤疗法最古老的有效形式，并且根据肿瘤的类型和性质，经常能够导致完全治愈。然而，许多肿瘤以使手术不可能或不现实的位置和/或数量存在。并且，手术减瘤不保证移除所有异常细胞，特别是在期望最大限度地保留正常组织的肿瘤位于脑部的情况下。残余的异常细胞造成肿瘤再生长和/或肿瘤转移的风险增加。放疗常被用作手术的辅助。已使用不同类型的放射(来自外部源或植入源)获得了一些成功。在延长的时间段内，低线性能量传递(LET)源，例如β-粒子和γ-射线，需要重复治疗，以产生肿瘤细胞的任何显著减少。高LET源，如中子、质子或α-粒子，不需要氧来加强其生物效应。外照射疗法已使用了数十年，然而，正常组织产生明显的放射损伤，且患者常死于普遍的放射诱导的坏死(Laramore等，Cancer,1978,42(1),96-103)。试图使用化疗来治愈或减轻恶性肿瘤。小分子化疗靶向快速分裂的细胞，通过干扰DNA复制、细胞骨架重排和/或促进细胞生长的信号通路来停止细胞增殖。细胞分裂的破坏减缓了恶性细胞的生长，并且还可以通过触发细胞凋亡来杀死肿瘤细胞。烃化剂，例如二(2-氯乙基)胺衍生物，通过与DNA或蛋白质中的亲核杂原子共价相互作用来发挥作用。据信，这些双功能试剂能够使双螺旋中的DNA链以链内或链间的形式交联，或者能够在DNA、蛋白质或其它重要的大分子之间交联。交联导致对DNA复制和转录的抑制效果，以及随后的细胞死亡。由于这些药物也会不加选择地杀死正常的快速增殖的细胞群(如在免疫系统和胃肠道中发现的那些细胞群)，因此限制耐受剂量的副作用是常见的。大部分化疗方案的严重副作用和最终失败促使了对替代物的研究，包括特异性靶向肿瘤细胞的药物。正常细胞和肿瘤细胞在营养和能量代谢方面明显不同，这一现象被称为瓦氏效应(Ganapathy等，Pharmacol Ther,2009,121(1),29-40；和Vander Heiden等，Science,2009,324(5930),1029-1033)。肿瘤细胞中增强的增殖造成了对营养物需求的增加，以用作大分子生物合成的构成要素以及用作能量来源。在利用正电子发射型计算机断层显像(PET)和[18F]-氟脱氧葡萄糖(FDG)的人类肿瘤成像研究中，肿瘤选择性营养物积累最明显。在多种实体瘤中FDG高水平地积累，并被认为通过糖转运蛋白被肿瘤细胞摄取。氨基酸是用于核苷酸、谷胱甘肽、氨基糖和蛋白质合成的细胞氮的主要来源。另外，除葡萄糖和脂肪酸以外，肿瘤常利用氨基酸的碳骨架作为ATP生成的氧化燃料源(Baggetto和Biochimie,1992,74(11),959-974；Mazurek和Eigenbrodt,2003,Anticancer Res,2003,23(2A),1149-1154；以及DeBerardinis等，Proc Natl Acad Sci USA,2007,104(49),19345-19350)。因此，肿瘤细胞必须表达选择特异性的转运蛋白以满足对营养氨基酸的维持和生长需求。为了与周围组织竞争营养物，肿瘤细胞上调某些转运蛋白的水平，以允许比宿主组织更有效地提取营养物。在哺乳动物细胞中穿过细胞质膜的氨基酸转运由不同的转运“系统”介导，例如钠依赖性系统A、ASC和N，以及非钠依赖性系统L(Christensen,Phys Rev,1990,70,43-77)。系统L是普遍存在的细胞质膜氨基酸转运系统，其特征为非钠依赖性的大的疏水氨基酸的摄取，及其与2-氨基-双环[2,2,1]庚烷-2-羧酸(BCH)的高亲和力相互作用。系统L的活性目前被归因于四种非钠依赖性转运蛋白(LAT1-4)。然而，大部分恶性肿瘤仅过表达其中之一，即大氨基酸转运蛋白1(LAT1/4F2hc)。这种转运蛋白是由构成转运蛋白的轻链(LAT1)和轻链适当地靶向细胞质膜所需的重链4F2hc(也被称为CD98，或肿瘤抗基因TA1)组成的异源二聚体。LAT1/4F2hc的表达和活性与细胞增殖和恶性肿瘤的生长有关；并且在例如脑癌、结肠癌、肺癌、肝癌、胰腺癌和皮肤癌中观察到了LAT1/4F2hc的上调(Jager等，J Nucl Med,1998,39(10),1736-1743；Ohkame等，J Surg Oncol,2001,78(4),265-267；Tamai等，Cancer Detect Prev,2001,25(5),439-445；Kim等，Anticancer Res,2004,24(3a),1671-1675；Kobayashi等，Neurosurgery,2008,62(2),493-503；Imai等，Histopathology,2009,54(7),804-813；以及Kaira等，2009,Lung Cancer,66(1),120-126)。此外，LAT1/4F2hc的表达已被用作预测患有星形细胞脑瘤、肺癌和前列腺癌的患者中的不良预后的独立因素(Nawashiro等，Int J Canc,2006,119(3),484-492；Kaira等，Lung Cancer,2009,66(1),120-126；Kaira等，Cancer Sci,2008,99(12),2380-2386；以及Sakata等，Pathol Int,2009,59(1),7-18)。用不可代谢的氨基酸(例如BCH)抑制LAT1/4F2hc介导的转运可以在体外减少恶性肿瘤细胞的生长并诱导其细胞凋亡(Kim等，Biol Pharm Bull,2008,31(6),1096-1100；Shennan和Thomson,Oncol Rep,2008,20(4),885-889；以及Kaji等，Int J Gynecol Cancer,2010,20(3),329-336)。临床研究显示，L-[3-18F]-α-甲基酪氨酸([18F]-FAMT)PET的特异性和阳性预测值优于[18F]-FDG PET。肿瘤中[18F]-FAMT的摄取与LAT1的表达密切相关(Haase等，J Nucl Med,2007,48(12),2063-2071；Kaira等，Clin 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)的化合物：或其药学可接受的盐，其中：R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1‑4烃基硫烷基、C1‑4烃基亚磺酰基、C1‑4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1‑4氟烃基、C1‑4氟烃氧基、C1‑6烃基、取代的C1‑6烃基、C1‑6烃氧基、取代的C1‑6烃氧基、C3‑6环烃基、取代的C3‑6环烃基、C3‑6环烃基氧基、取代的C3‑6环烃基氧基、C4‑12环烃基烃基、取代的C4‑12环烃基烃基、C6‑10芳基、取代的C6‑10芳基、C7‑16芳基烃基、取代的C7‑16芳基烃基、C1‑6杂烃基、取代的C1‑6杂烃基、C1‑6杂烃氧基、取代的C1‑6杂烃氧基、C3‑6杂环烃基、取代的C3‑6杂环烃基、C4‑12杂环烃基烃基、取代的C4‑12杂环烃基烃基、C5‑10杂芳基、取代的C5‑10杂芳基、C6‑16杂芳基烃基以及取代的C6‑16杂芳基烃基；R1、R2、R3、R4和R5之一包含化疗部分；R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1‑4烃基硫烷基、C1‑4烃基亚磺酰基、C1‑4烃基磺酰基、C1‑6烃基、取代的C1‑6烃基、C3‑6环烃基、取代的C3‑6环烃基、C1‑6杂烃基、取代的C1‑6杂烃基、C1‑6烃氧基、取代的C1‑6烃氧基、C1‑6杂烃氧基、取代的C1‑6杂烃氧基、C4‑8环烃基烃基以及C4‑8环烃基杂烃基；R6选自羧酸(–COOH)、羧酸类似物和羧酸(生物)电子等排体；各R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1‑6烃基、C3‑6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳共同形成选自C3‑6环烃基环和C3‑6杂环烃基环的环；R8选自氢、氘、卤素、C1‑6烃基、取代的C1‑6烃基、C1‑6杂烃基、取代的C1‑6杂烃基、C1‑6烃氧基、取代的C1‑6烃氧基、C1‑6杂烃氧基、取代的C1‑6杂烃氧基、C3‑6环烃基、取代的C3‑6环烃基、C3‑6环烃基氧基、取代的C3‑6环烃基氧基、–OH、–COOR10、C1‑4氟烃基、C1‑4氟烃氧基、C3‑6环烃基以及苯基；各R10独立地选自氢、氘、C1‑4烃基和C1‑4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；和L为–(X)a–，其中，各X独立地选自键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1‑4烃基和C1‑4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳共同形成C3‑6环烃基环或C3‑6杂环烃基环、–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中R17选自氢和C1‑4烃基；以及a选自0、1、2、3和4。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.02.03 US 61/935,2351.式(1)的化合物：或其药学可接受的盐，其中：R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基以及取代的C6-16杂芳基烃基；R1、R2、R3、R4和R5之一包含化疗部分；R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–OH、–N(R10)2、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C4-8环烃基烃基以及C4-8环烃基杂烃基；R6选自羧酸(–COOH)、羧酸类似物和羧酸(生物)电子等排体；各R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-6烃基、C3-6环烃基、苄基和苯基；或者两个R7与它们所键合的碳共同形成选自C3-6环烃基环和C3-6杂环烃基环的环；R8选自氢、氘、卤素、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、–OH、–COOR10、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-6环烃基以及苯基；各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；和L为–(X)a–，其中，各X独立地选自键(“–”)、–C(R16)2–，其中各R16独立地选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个R16与它们所键合的碳共同形成C3-6环烃基环或C3-6杂环烃基环、–O–、–S–、–SO–、–SO2–、–CO–和–N(R17)–，其中R17选自氢和C1-4烃基；以及a选自0、1、2、3和4。2.如权利要求1所述的化合物，其中各取代基独立地选自卤素、–OH、–NH2、–N(R10)2、–NO2、–CF3、＝O(氧代)、C1-3烃基、C1-3烃氧基和苯基；其中各R10独立地选自氢和C1-3烃基。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2和R3之一包含化疗部分。4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化疗部分选自氮芥(–N(–CR2–CR2–X)2)、N-单烃基或N,N-二烃基三氮烯(–N＝N–NR2)、卤代乙酰胺(–NR–CO–CH2–X)、环氧化物(–CROCR–R)、氮丙啶(–NC2H4)、迈克尔受体(–CR＝CR–EWG–)、磺酸酯或双磺酸酯(–OSO2R或ROSO2–)、N-亚硝基脲(–NR–CO–N(NO)R)、双磺酰肼(R\SO2–NR–N(–)–SO2R\'、–SO2–NR–NR'–SO2R\'或R\SO2–NR–NR'–SO2–)、氨基磷酸酯(–O–P(＝O)(N(R)–CH2–CH2–X)2或–O–P(＝O)(N(–CH2–CH2–X)2)2以及放射性核素。5.如权利要求1所述的化合物，其中所述化疗部分为式(2)的部分，其中，A选自键(“–”)、氧(–O–)、硫(–S–)、氨基(–NR10–)、亚甲基(–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)、硫基羰基(–S–C(＝O)–)、氨基羰基(–NR10–C(＝O)–)、氧基硫代羰基(–O–C(＝S)–)、硫基硫代羰基(–S–C(＝S)–)、氨基硫代羰基(–NR10–C(＝S)–)、亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)、亚甲基硫基羰基(–CH2–S–C(＝O)–)、亚甲基氨基羰基(–CH2–NR10–C(＝O)–)、亚甲基氧基硫代羰基(–CH2–O–C(＝S)–)、亚甲基硫基硫代羰基(–CH2–S–C(＝S)–)、亚甲基氨基硫代羰基(–CH2–NR10–C(＝S)–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、硫代羰基(–C(＝S)–)以及亚甲基硫代羰基(–CH2–C(＝S)–)；Z选自键(“–”)和氧(–O–)；Q选自–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电子对(：)，条件是当Q为–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)时，A选自键(“–”)和亚甲基(–CH2–)，Z为键(“–”)，以及式(2)的所述化疗部分为N-氧化物(–A–N+(–O–)(–C(R11)2–C(R11)2–R9)2)；各R11独立地选自氢、氘和C1-3烃基；以及各R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)和(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C6-10芳基)。6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化疗部分为具有式(2a)的结构的部分：–A–NQ(–Z–C(R11)2–C(R11)2–R9)2(–C(R11)2–C(R11)2–R9) (2a)其中，A选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氧(–O–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、羰基(–C(＝O)–)、亚甲基羰基(–CH2–C(＝O)–)、氧基羰基(–O–C(＝O)–)和亚甲基氧基羰基(–CH2–O–C(＝O)–)；Z选自键(“–”)和氧(–O–)；Q选自–O–(与带正电荷的氮原子结合的带负电荷的氧原子)和自由电子对(：)；各R11独立地选自氢和氘；以及各R9独立地选自氟(–F)、氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)、C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)和(取代的)芳基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C6-10芳基)。7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化疗部分选自–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)、–CH2–N(–O–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)、–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–O–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2、–CH2–O–CO–N(–CH2-mDm–CH2-nDn–R9)2，其中，m和n独立地选自0、1和2；以及各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4烃基)和C1-4(全)氟烃基磺酸酯(–OSO2R40，其中R40选自C1-4(全)氟烃基)。8.如权利要求1所述的化合物，其中所述化疗部分选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中，各R9独立地选自氯(–Cl)、溴(–Br)、碘(–I)、甲基磺酰氧基(-OSO2CH3)和三氟甲基磺酰氧基(-OSO2CF3)。9.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自羧酸(–COOH)、异羟肟酸(–CONR12OH)、硼酸(–B(OH)(OR12)、次膦酸或其衍生物(–PO(OH)R12)和膦酸或其衍生物(–PO(OH)(OR12))、亚磺酸(–SOOH)、磺酸(–SO2OH)、磺酰胺(–SO2NHR12或–NHSO2R12)、磺酰亚胺或酰基磺酰亚胺(–SO2NHCOR12或–CONHSO2R12)、磺酰脲(–SO2NHCONHR12或–NHCONHSO2R12)、酰胺(–CONHR12或–NHCOR12)、酰基氨腈(–CONHCN)、2,2,2-三氟乙-1-醇(–CH(CF3)OH)、2,2,2-三氟甲基酮及其水合物(–COCF3和–C(OH)2CF3)、任何前述的酸性杂环和任何环形互变异构体以及任何前述的酸性氧代碳环或环状聚酮和任何共振形式；其中R12选自氢、C1-6烃基、C1-4氟烃基、C3-6环烃基和C6-10芳基。10.如权利要求9所述的化合物，其中所述酸性杂环和环形互变异构体选自1H-四唑、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、1-羟基-咪唑、1-羟基-吡唑、1-羟基-三唑、1H-咪唑-2-醇、四唑-5-硫醇、3-羟基喹啉-2-酮、4-羟基喹啉-2-酮、季酮酸、特特拉姆酸、硫烷基-1H-咪唑、亚磺酰基-1H-咪唑、磺酰基-1H-咪唑、硫烷基-1H-三唑、亚磺酰基-1H-三唑、磺酰基-1H-三唑、硫烷基-1H-1,2,4-三唑、亚磺酰基-1H-1,2,4-三唑、磺酰基-1H-1,2,4-三唑、硫烷基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、亚磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、磺酰基-1,4-二氢-1,2,4-三唑-5-酮、硫烷基1H-四唑、硫烷基2H-四唑、亚磺酰基1H-四唑、亚磺酰基2H-四唑、磺酰基1H-四唑、磺酰基2H-四唑以及磺酰咪酰胺。11.如权利要求9所述的化合物，其中所述酸性氧代碳环或环状聚酮和共振形式选自环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺、混合的squaramate以及2,6-二氟苯酚。12.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自–COOH、–S(O)OH、–SO2OH、–P(O)(OH)R12、–P(O)(OH)(OR12)、–SO2NHR12、–NHSO2R12、–SO2NHCOR12、–CONHSO2R12、–SO2NHCONHR12、–CONHCN、1H-四唑、5-氧代-1,2,4-噁二唑、5-氧代-1,2,4-噻二唑、5-硫代-1,2,4-噁二唑、噻唑烷二酮、噁唑烷二酮、噁二唑烷二酮、3-羟基异噁唑、3-羟基异噻唑、环戊烷-1,3-二酮、方酸、方酰胺以及混合的squaramate；其中R12选自氢、C1-4烃基和C3-5环烃基。13.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自–COOH、–S(O)OH、–P(O)(OH)H、–CONHSO2CH3、–CONHSO2CF3、–SO2NHCOCH3、–SO2NHCOCF3、–NHSO2CF3以及1H-四唑。14.如权利要求1所述的化合物，其中R6选自–COOH、–S(O)OH和–P(O)(OH)H以及1H-四唑。15.如权利要求1所述的化合物，其中R6为–COOH。16.如权利要求1所述的化合物，其中各R7独立地选自氢、氘、卤素、羟基和C1-4烃基，或者两个偕R7与它们所键合的碳原子共同形成C3-5环烃基环。17.如权利要求1所述的化合物，其中各R7独立地选自氢、氘、氟、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，或者两个偕R7与它们所键合的碳原子共同形成环丙基环或环丁基环。18.如权利要求1所述的化合物，其中各R7独立地选自氢、氘、氟、羟基和甲基。19.如权利要求1所述的化合物，其中各R7独立地选自氢和氘。20.如权利要求1所述的化合物，其中各R7为氢。21.如权利要求1所述的化合物，R8选自氢、氘、卤素、羟基、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基以及环丙基。22.如权利要求1所述的化合物，其中R8选自氢、氘、卤素、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基以及环丙基。23.如权利要求1所述的化合物，其中R8选自甲基、乙基、丙基和异丙基。24.如权利要求1所述的化合物，其中R8为甲基。25.如权利要求1所述的化合物，其中R8为氢。26.如权利要求1所述的化合物，其中各R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮原子共同形成3元至5元杂环。27.如权利要求1所述的化合物，其中各R10独立地选自氢和C1-4烃基。28.如权利要求1所述的化合物，其中L为(–X–)a，其中，a选自0、1、2、3和4；以及X选自氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)、羰基(–CO–)、–C(R16)2–和氨基(–NR17–)，其中R16独立地选自氢、氘、卤素、羟基和C1-4烃基，其中R17选自氢、甲基和乙基。29.如权利要求1所述的化合物，其中L选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、氟亚甲基(–CFH–)、二氟亚甲基(–CF2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、丙烷-1,1-二基(–CH(CH2–CH3)–)、氧(–O–)、硫(–S–)、亚磺酰基(–SO–)、磺酰基(–SO2–)、羰基(–CO–)以及氨基(–NR17–)，其中R17选自氢、甲基和乙基。30.如权利要求1所述的化合物，其中L选自键(“–”)、亚甲基(–CH2–)、羟基亚甲基(–C(OH)H–)、乙烷-1,1-二基(–CHCH3–)、丙烷-2,2-二基(–C(CH3)2–)、二氟亚甲基(–CF2–)、氧(–O–)、磺酰基(–SO2–)以及氨基(–NR17–)，其中R17选自氢和甲基。31.如权利要求1所述的化合物，其中L选自乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二基(–CH2–CHCH3或–CHCH3–CH2–)、羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–或–CHOH–CH2–)、氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CHF–或–CHF–CH2–)、二氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CF2–或–CF2–CH2–)、羰基氨基(–CO–NR17–)、氨基羰基(–NR17–CO–)、亚甲基氨基(–CH2–NR17–)、氨基亚甲基(–NR17–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基亚甲基(–O–CH2、亚甲基硫基(–CH2–S–)、硫基亚甲基(–S–CH2–)、亚甲基亚磺酰基(–CH2–SO–)、亚磺酰基亚甲基(–SO–CH2–)、亚甲基磺酰基(–CH2–SO2–)、磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)、亚甲基羰基(–CH2–CO–)以及羰基亚甲基(–CO–CH2–)，其中R17选自氢、甲基和乙基。32.如权利要求1所述的化合物，其中L选自乙烷-1,2-二基(–CH2–CH2–)、丙烷-1,2-二基(–CH2–CHCH3–)或(–CHCH3–CH2–)、羟基乙烷-1,2-二基(–CH2–CHOH–)或(–CHOH–CH2–)、二氟乙烷-1,2-二基(–CH2–CF2–)或(–CF2–CH2–)、羰基氨基(–CO–NR17–)、氨基羰基(–NR17–CO–)、亚甲基氨基(–CH2–NR17–)、氨基亚甲基(–NR17–CH2–)、亚甲基氧基(–CH2–O–)、氧基亚甲基(–O–CH2–)、亚甲基硫基(–CH2–S–)、硫基亚甲基(–S–CH2–)、亚甲基磺酰基(–CH2–SO2–)以及磺酰基亚甲基(–SO2–CH2–)，其中R17选自氢和甲基。33.如权利要求1所述的化合物，其中L选自键“–”、–CH2–、–C(OH)H–、–CHCH3–、–C(CH3)2–、–CF2–、–O–、–NR17–、–CH2–CH2–、–CH2–CHCH3–、–CHCH3–CH2–、–CH2–CHOH–、–CHOH–CH2–、–CH2–CF2–、–CF2–CH2–、–CO–NR17–、–NR17–CO–、–CH2–NR17–、–NR17–CH2–、–CH2–O–、–O–CH2–、–CH2–S–、–S–CH2–、–CH2–SO2–以及–SO2–CH2–，其中R17选自氢和甲基。34.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、取代的C1-4烃基、C1-4烃氧基、取代的C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；以及R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。35.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R5中的至少一个独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；以及R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。36.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；以及R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。37.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；以及R2、R3和R4之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。38.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R5之一独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；以及R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。39.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R5之一独立地选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；以及R1、R2、R3、R4和R5之一选自–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N(–CH2–CH2–R9)2、–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–N+(–O–)(–CH2–CH2–R9)2、–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–CH2–N(–O–CH2–CH2–R9)(–CH2–CH2–R9)、–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–O–N(–CH2–CH2–R9)2、–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–CH2–CO–N(–CH2–CH2–R9)2、–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2以及–CH2–O–CO–N(–CH2–CH2–R9)2，其中各R9独立地选自-Cl、-Br、-I、-OSO2CH3和-OSO2CF3。40.如权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–N(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–OH、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基以及C4-8环烃基烃基；以及各R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环。41.如权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自独立地选自氢、氘、卤素、–NR102、–N(R10)(OR10)、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4氟烃基和C1-4氟烃氧基，以及各R10独立地选自氢和C1-4烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环。42.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R5中的其余为氢。43.如权利要求1所述的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5中的其余各自为氢。44.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3和R5各自为氢。45.如权利要求1所述的化合物，其中，R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(OR10)(R10)、–NO2、–NO、–N(R10)(S(＝O)R10)、–N(R10)(S(＝O)2R10)、–N(R10)(C(O)R10)、–N(R10)(C(O)OR10)、–N(R10)(C(O)N(R10)2、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、–SH、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、–S(O)N(R10)2、–S(O)2N(R10)2、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C1-6烃基、取代的C1-6烃基、C1-6烃氧基、取代的C1-6烃氧基、C3-6环烃基、取代的C3-6环烃基、C3-6环烃基氧基、取代的C3-6环烃基氧基、C4-12环烃基烃基、取代的C4-12环烃基烃基、C6-10芳基、取代的C6-10芳基、C7-16芳基烃基、取代的C7-16芳基烃基、C1-6杂烃基、取代的C1-6杂烃基、C1-6杂烃氧基、取代的C1-6杂烃氧基、C3-6杂环烃基、取代的C3-6杂环烃基、C4-12杂环烃基烃基、取代的C4-12杂环烃基烃基、C5-10杂芳基、取代的C5-10杂芳基、C6-16杂芳基烃基以及取代的C6-16杂芳基烃基；各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；以及R5为氢。46.如权利要求1所述的化合物，其中，R1选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、C3-5环烃基氧基以及C4-8环烃基烃基；各R10独立地选自氢、氘、C1-4烃基和C1-4烃氧基，或者两个偕R10与它们所键合的氮共同形成3元至6元杂环；以及R5为氢。47.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自卤素、–N(R10)2、–NR10(OR10)、–NO2、–NO、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基以及C3-5环烃基氧基；各R10独立地选自氢和C1-3烃基，或者两个R10与它们所键合的氮共同形成3元至5元杂环；以及R5为氢。48.如权利要求1所述的化合物，其中，R1和R5各自独立地选自卤素、–N(R10)2、–N+(–O–)(R10)2、–N(R10)(OR10)、–NO2、–NO、–CN、–COOR10、–CON(R10)2、–OH、C1-4烃基、C1-4烃氧基、C1-4烃基硫烷基、C1-4烃基亚磺酰基、C1-4烃基磺酰基、C1-4杂烃基、C1-4杂烃氧基、C1-4氟烃基、C1-4氟烃氧基、C3-5环烃基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯恩德·简德雷特，沃尔夫尼古拉斯·菲舍尔，凯瑞·J·科勒，
申请(专利权)人：夸德里加生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US