一类L-四取代苯丙氨醇化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供了一类具有化合物一通式的L‑四取代苯丙氨醇（结构式如下）的制备方法。化合物一是由已知易得的化合物三在离子氢化条件下，一步制得的，并可通过氨基保护和氧化成酸转化为对应的L‑四取代苯丙氨醇化合物。这类光活性L‑四取代苯丙氨醇及其对应的氨基酸化合物，是不对称合成具有高度抗癌活性的Ecteinascidin 743、Phthalascidin 650、Zalypsis等四氢异喹啉类生物碱及衍生物非常重要的中间体。本方法克服了以往合成中的一些不足，具有步骤简洁、产率理想、原料试剂便宜低毒、操作简便、易于实现工业化等优点，是制备如化合物一所示的L‑四取代苯丙氨醇的一种好方法。

【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及一类L-四取代苯丙氨醇化合物的制备方法。专利技术背景L-四取代苯丙氨醇类化合物(化合物一)和L-四取代苯丙氨酸类化合物(化合物二)，由于其苯环上具有与ecteinascidin类海洋生物碱的A环同样的取代基，是不对称合成这类重要生物碱及其类似物的重要中间体。Ecteinascidins、saframycins和renieramycins等海洋四氢异喹啉生物碱及其类似物，由于具有显著的抗肿瘤、抗菌等活性，在化学、生物学、医学等研究领域受到广泛关注。其中的ecteinascidin 743(Et-743)[J.Org.Chem.1990,55,4512]自2007年开始已率先在欧洲、韩国等成为治疗多种晚期软组织肿瘤的抗癌药物使用(药品名：Trabectedin；Yondelis)[Nat.Rev.Drug Discovery 2009,8,69]。研究表明在抗肿瘤活性上，ecteinascidin 743比目前临床上广泛使用的喜树碱、紫杉醇、阿霉素、博来霉素、丝裂霉素C、顺铂及依托泊甙等著名抗癌药物高出1～3个数量级，且具有独特的多重作用机制。Phthalascidin(Pt-650)和zalypsis作为Et-743简化的合成类似物，结构上省去了含硫大桥环部分，只保留了Et-743的基本五环骨架，也表现出了与Ecteinascidin 743相仿的纳摩尔级抗癌效力，先后进入癌症治疗临床试验。但由于Ecteinascidin类生物碱天然含量极低，且来源缺乏，化学合成成为获得这类分子的主要手段。而现有合成路线中存在的步骤长和成本高的问题，成为此类生物碱今后作为新药的主要制约，发展经济实用的不对称合成方法对于其的发展十分重要。Corey课题组发展的Et-743和Pt-650的汇聚式全合成中[J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202；Proc.Natl.Acad.Sci.1999,96,3496；Org.Lett.2000,2,993；Org.Lett.1999,1,75]，就是通过此类L-四取代苯丙氨酸衍生物来不对称合成关键偶联中间体I。Lemaire小组也使用此种外消旋四取代苯丙氨醇制备了用于合成Pt-650的类似物的中间体II[Tetrahedron Lett.2007,48,9163]。因此这类四取代苯丙氨醇及酸化合物合成方法的优劣，与ecteinascidin类生物碱及其类似物合成路线的长短和成本密切相关。1996年，E.J.Corey等首次报道了这种L-四取代苯丙氨酸衍生物III的合成方法[J.Am.Chem.Soc.1996,118,9202]，是利用手性铑试剂催化下烯胺的不对称氢化反应为关键步骤而制得，并由此进而完成中间体I和Et-743的合成，其合成路线如反应式一：此路线从芝麻酚出发九步可以得到光活性化合物III，步骤简洁有效。但用到的手性铑试剂等价格昂贵，叠氮化合物和苯等试剂具有较大危险性或毒性，不太利于大规模制备。随后，Zhang等人改用手性相转移催化剂催化的N-二苯甲基氨基乙酸叔丁酯对映选择性烷基化为关键反应[J.Am.Chem.Soc.1997,119,12414]，合成了类似的L-四取代苯丙氨酸化合物IV[中国专利技术专利，申请号：2013105260566]，并进一步将其转化为中间体I，整个合成路线如反应式二：这条路线从芝麻酚九步得到光活性氨基酸IV，关键的不对称烷基化反应所用的一些试剂也较昂贵，且反应体系中固体多，低温下投料多时操作难度较大，搅拌不好时产物ee值容易下降。2007年，Lemaire小组通过芳醛与硝基化合物间的Knoevenagel缩合，再一锅还原硝基、酯基和双键，首次制备了这类四取代苯丙氨醇化合物V[Tetrahedron Lett.2007,48,9163]，并进一步转化为中间体II，其合成路线如反应式三：这条路线从芝麻酚出发，五步可以拿到氨基醇V，合成相当简洁高效，然而这个方法只能获得外消旋的氨基醇化合物。可见目前制备这类四取代苯丙氨醇及苯丙氨酸类化合物的方法虽已有报道，但仅有以上两三条路线，且存在一些不足，特别是此类四取代苯丙氨醇的不对称合成还未见报道。若能发展高效经济的新方法得到这类L-四取代苯丙氨醇化合物，就会有效降低相关活性生物碱及衍生物手性合成的成本和难度，对于促进这类生物碱的发展前景，及发现更多潜在价值的新化合物都十分有益。专利技术目的本专利技术提供了一类L-四取代苯丙氨醇(化合物一)的制备方法。这类L-四取代苯丙氨醇(化合物一)及其对应的L-四取代苯丙氨酸衍生物(化合物二)，是用来有效合成具有很强抗癌活性的ecteinascidin 743、Phthalascidin650等相关生物碱的重要中间体。
技术实现思路
本专利技术以易得的化合物三为原料，在离子氢化条件下，一步获得L-四取代苯丙氨醇(化合物一)，结构式及合成路线如下：上面路线每个结构式中R、R’的定义均相同。R可以代表以下基团：氢，C1-C16直链或支链饱和烃基，C2-C16含双键或芳环的直链或支链不饱和烃基，C1-C14酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，氧原子。R’可以代表以下基团：氢，C1-C16直链或支链饱和烃基，C2-C16含双键或芳环的直链或支链不饱和烃基，C1-C14酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，氧原子。化合物一的制备：化合物一是在质子供体和氢负离子供体的存在下，由化合物三发生一锅内的苄位脱氧还原和脱保护得到的。化合物三中的R基团优选氢，R’基团优选氢。还原条件优选二氯甲烷为溶剂，三氟乙酸为质子供体，三乙基硅烷为氢负离子供体，反应温度为-50～80℃，反应时间为2～36h。化合物三中的R和R’基团均为氢时，则为已知化合物，可以按文献由2-甲基-芝麻酚与(R)-Garner’s醛发生缩合高产率地制得[J.Org.Chem.,2005,11,4397]。化合物三中的R和R’基团有一个或两个不为氢时，则可对前面已知缩合产物(化合物三，R＝R’＝H)中的酚羟基和醇羟基进行对应的保护来方便制备。专利技术效果本专利技术首次获得了一类L-四取代苯丙氨醇(化合物一)的高效制备方法。这条基于化合物三在离子氢化条件下，通过一锅还原和脱保护制备这类L-四取代苯丙氨醇的路线，具有步骤简洁、产率理想、原料试剂便宜低毒、操作简便、易于实现工业化等优点。从由商品化的芝麻酚出发进行合成开始计算，制备化合物一只需五步(R基团为氢)至六步(R基团不为氢)，总收率约为50％(R基团为氢时)，是制备这类L-四取代苯丙氨醇的一种好方法。并且这种氨基醇(化合物一)再经过氨基保护和氧化成酸就可能方便转化为对应的氨基酸(化合物二)。实施例1：化合物一(R基为H)的制备：往1000mL圆底烧瓶中依次加入64.1mmol的化合物三(R基和R’基均为氢)，533mL CH2Cl2，213.5mmol的Et3SiH和854.5mmol的CF3COOH。室温搅拌10h后，浓缩后加入100mL甲醇和15mL水，加入固体NaHCO3调至弱碱性。浓缩后经色谱柱分离得化合物一(R基为氢)，产率为87％；[α]20D-101.8(c 0.8,MeOH)；IR(neat)υmax 3446,2974,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物一的制备方法：化合物一通式中，R代表以下基团：氢，C1‑C16直链或支链饱和烃基，C2‑C16含双键或芳环的直链或支链不饱和烃基，C1‑C14酰基；其中所述的每种基团中可以有0‑3个氟，氯，氧原子；其制备方法的特征在于包括以下步骤：在氢负离子供体搭配质子酸或路易斯酸的反应条件下，由化合物三发生一锅内的苄位脱氧还原和脱保护来制备，反应温度为‑50～80℃，反应时间为2～36h，得到化合物一，所述氢负离子供体为三烃基硅烷、二烃基硅烷，一烃基硅烷，质子酸为三氟乙酸、硫酸、乙酸，路易斯酸为三氟化硼；化合物三通式中R的定义与化合物一相同；R’代表以下基团：氢，C1‑C16直链或支链饱和烃基，C2‑C16含双键或芳环的直链或支链不饱和烃基，C1‑C14酰基；其中所述的每种基团中可以有0‑3个氟，氯，氧原子。

【技术特征摘要】
1.一种化合物一的制备方法：化合物一通式中，R代表以下基团：氢，C1-C16直链或支链饱和烃基，C2-C16含双键或芳环的直链或支链不饱和烃基，C1-C14酰基；其中所述的每种基团中可以有0-3个氟，氯，氧原子；其制备方法的特征在于包括以下步骤：在氢负离子供体搭配质子酸或路易斯酸的反应条件下，由化合物三发生一锅内的苄位脱氧还原和脱保护来制备，反应温度为-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈小川，贾俊豪，刘好，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：四川;51