醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途。具体涉及一类醚类芳基哌嗪衍生物（Ⅰ）。其中：m、n、o、X、Y、Z、R、R1–R5的定义见说明书。本发明专利技术还公开了这些醚类芳基哌嗪衍生物的制备方法以及使用这些新型衍生物用于抗良性前列腺增生和抗肿瘤的用途。本发明专利技术所述的化合物经初步药效学研究，通过双荧光素酶报告基因及体外抗肿瘤实验，结果显示：一些化合物表现较好的α1-AR亚型选择性及良好的抗肿瘤活性，可研制开发为新型抗良性前列腺增生和抗肿瘤药物。

【技术实现步骤摘要】
醚类芳基哌嗪衍生物及其盐、制备方法和用途
本专利技术涉及药物化学、药物先导化合物的发现领域，具体涉及一类新型醚类芳基哌嗪衍生物、其制备方法和在制备抗良性前列腺增生药物及抗肿瘤药物中的用途。
技术介绍
良性前列腺增生(Benignprostatichyperplasia,BPH)，是一种常见的老年男性泌尿障碍症，BPH主要临床表现为下尿路症状(LUTS)：尿频、尿急、尿等待、夜尿增多、尿无力，严重可导致并发症如急性尿潴留、尿失禁、反复发作的尿路感染、血尿、肾衰竭、膀胱结石等。随着疾病的进展同时伴随复杂的并发症。因此，BPH的治疗药物研究已成为老年疾病研究的新热点(J.Med.Chem.1988,31,1087-1093；Br.J.Pharmacol.2000,129,653-660；Pharmacol.Ther.2000,88,281-309)。近年来，随着国民生活水平的提高,人口平均寿命的延长及人口老龄化的加速，其发病率有逐渐增加的趋势。据全球多数国家统计其组织学上的发生增生的概率与年龄成正相关，BPH一般从40岁开始出现，其患病率50-60岁为50％，61-70岁为60％，71-80岁为70％，80岁以上为80％-100％(饶向荣，张亚强。老年病中西医诊疗丛书：老年泌尿系统疾病[M]，人民军医出版社，2008)。α1adrenergicreceptors(α1-ARs)，是G蛋白偶联受体(GPCRs)家族的重要成员之一，其具有调节心血管系统和中枢神经系统活动的功能，这类7次跨膜受体在药物研发中占据核心的位置。按照其生理调节特点可分为α1A，α1B和α1D三种亚型。病理生理学研究表明：膀胱颈、前列腺包膜及增生的前列腺基质中的平滑肌细胞以α1-AR为主(TheAtlasofClinicalUrology.1990,17,641-649)。α1-AR引起的平滑肌收缩是引发BPH的主要原因(Reviewsinurology.2005.7(Suppl8):p.S34～42)。研究表明拮抗α1A-AR可以缓解尿路梗阻，拮抗α1D-AR对逼尿肌功能失调的刺激性和灌注性排泄症状有改善作用。而α1B与小阻力血管控制有关，拮抗α1B将产生低体位性低血压、心悸、昏厥等副作用。选择性作用于α1A及α1D亚型是公认的有效治疗BPH有效靶标(Curr.Med.Chem.2006,13,3395-3416；B.J.UInternational.2000,86Suppl2:p.23-8,discussion28-30)。治疗BPH的肾上腺素受体拮抗剂药物主要经历了3个阶段，即：非选择性的α1受体拮抗剂、选择性的α1受体拮抗剂及高选择性的α1A受体拮抗剂。第一代为非选择性的α1受体拮抗剂如苯苄胺等治疗BPH效果良好，但是患者使用后出现一些副反应，例如：头晕、头痛、心悸、直立性低血压、射精障碍等症状，这些不良反应的产生限制了其推广和使用。第二代是以阿呋唑嗪，多沙唑嗪，特拉唑嗪等为代表的选择性α1受体拮抗剂。这类药物产生副反应较非选择性α1受体拮抗剂小，且有作用时间短，起效快，半衰期长，缓解BPH症状效果明显等特点。但是这个类α1受体拮抗剂对α1受体亚型选择性较差，所以临床用于治疗BPH的α1受体拮抗剂普遍存在心血管系统(CVS)不良反应。第三代治疗BPH的药物为高选择性的α1受体拮抗剂，如临床上正在使用且疗效良好的坦索罗辛，临床试验表明：与非亚型选择性α1-AR拮抗剂相比，坦索罗辛对血压及直立性低血压影响较小，但是产生一系列副作用，例如：射精异常、心血管症状、性功能障碍及头晕(Eur.Urol,1999,36,1–13).然而，目前应用的α1-AR拮抗剂主要困难在于大多数拮抗剂对α1-AR三种亚型存在普遍拮抗性(Eur.J.Pharmacol.1999,374,495–502)，难以区分血管和尿路α肾上腺素受体。因此，导致患者产生一系列心血管副作用。因而，开发出新一代的高效、低毒、高选择性的α1-AR拮抗剂具有重大意义。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种新型的醚类芳基哌嗪衍生物及其盐。本专利技术的另一目的是提供上述新型的醚类芳基哌嗪衍生物及其盐的制备方法。本专利技术的再一目的是提供新型的醚类芳基哌嗪衍生物在制备抗良性前列腺增生药物和抗肿瘤药物中的用途。本专利技术新型的醚类芳基哌嗪衍生物具有下述通式(Ⅰ)的结构：其中：R＝m＝1、2；n＝2、3、4；o＝0、1；p＝1、2；X＝C或N；Y＝C或N；Z＝C或N；R1＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R2＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R3＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R4＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R5＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R6＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R7＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R8＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R9＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R10＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、本文档来自技高网...

【技术保护点】
醚类芳基哌嗪衍生物，其特征是具有通式(Ⅰ)的结构，其中：R＝m＝1、2；n＝2、3、4；o＝0、1；p＝1、2；X＝C或N；Y＝C或N；Z＝C或N；R1＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R2＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R3＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R4＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R5＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R6＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R7＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R8＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R9＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R10＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基、直连或支链烷氧基、不饱和的烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN、NO2、OH、CHO、SR11、烷基砜基、取代或未取代芳基砜基、氨基、酰基、酯基；R11＝H、直连或支链烷基、不饱和的烷基、取代或未取代苯基、取代或未取代苄基、芳烷基。...

【技术特征摘要】
1.醚类芳基哌嗪衍生物，其特征是具有通式(Ⅰ)的结构，其中：m＝1；n＝2；o＝0、1；p＝1；X＝C或N；Y＝C或N；Z＝C；R1＝H、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN；R2＝H、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN；R3＝H、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN；R4＝H、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN；R5＝H、直链或支链烷基、直链或支链烷氧基、F、Cl、Br、I、CF3、CN。2.权利要求1所述醚类芳基哌嗪衍生物的盐，如式(Ⅱ)所示：其中HX为生理上可接受的酸。3....

【专利技术属性】
技术研发人员：袁牧，陈洪，许芳，叶碧波，何雪兰，梁雪，黄碧云，许冰冰，黄珺珺，朱柳，
申请(专利权)人：广州医科大学，广州市广金投资管理有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44