苯并咪唑衍生物的制备方法技术

公开了一种下式（Ｉ）的苯并咪唑衍生物及其药用盐以及它们的制备方法，其中各基团如说明书所示。所述衍生物具有强有力的血管紧张素Ⅱ拮抗活性和抗高血压活性，从而可用作治疗高血压、心脏病、中风、大脑卒中、肾炎等循环系统的疾病用的治疗剂。　　＊＊＊，（Ｉ）。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的具有强有力的药物作用的苯并咪唑衍生物及其制备用的中间体。更具体地说，本专利技术涉及具有强有力的抗高血压活性和强有力的血管紧张素Ⅱ拮抗活性的化合物;这类化合物可作为治疗高血压、心脏病(如冠心病，心力衰竭，心肌梗死，等等)、中风、大脑卒中、肾炎之类的循环系统疾病用的治疗剂。肾素-血管紧张素系统与控制由醛甾酮系统伴生的全身血压、体内流体体积、电解质平衡等等的自身稳定功能有关。随着血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂(ACE抑制剂)(这种转化酶得到了具有很强的收缩血管作用的血管紧张素Ⅱ)的开发，已搞清楚肾素-血管紧张素和高血压之间的关系。由于血管紧张素通过细胞膜上的血管紧张素Ⅱ受体收缩血管而提高血压，所以可以用血管紧张素Ⅱ拮抗药(如ACE抑制剂)治疗因血管紧张素造成的高血压症。已经报道，不同的血管紧张素Ⅱ类似物，例如肌丙抗增压素，〔Sar′，Ile8〕AⅡ等等具有强有力的血管紧张素Ⅱ拮抗药活性。但业已报道，当肽拮抗药肠胃外给药时，其效力不能持久;当口服时，又无效(见M.A.Ondetti and D.W.Cushman，Annual Reports in Medicinal Chemistry，13，82-91(1978)〕。急切需要开发出一种能克服这些缺陷的非肽血管紧张素Ⅱ拮抗药。在本领域最早的研究中，日本专利申请公开号71073/1981;71074/1981;92270/1982;157768/1983;USP4，355，040;4，355，040等等分别公开了具有血管紧张素Ⅱ拮抗药活性的咪唑衍生物。以后，欧洲专利申请公开号0253310;0291969，0324377;日本专利申请公开号23868/1988;和117876/1989分别公开了改性的咪唑衍生物。此外，欧洲专利公开申请号0323841和日本专利申请公开号287071/1989公开了作为血管紧张素Ⅱ拮抗药的吡唑、吡咯和三唑衍生物。美国专利4，880，804公开了具有血管紧张素Ⅱ受体拮抗作用的苯并咪唑衍生物，它们在患有肾高血压的大鼠体内试验时，静脉内呈活性。这类苯并咪唑衍生物的例子用下式(A)表示 其中在5-和/或6-位取代基的例子是羟甲基，甲氧基，甲酰基，氯，或羧基。虽然在这些示例中多数化合物是口服惰性的，但据说只有6-羟甲基和6-氯化合物类是口服活性的(100mg/Kg或以下)。但是，据信甚至这些公开的化合物的活性也不足以用于临床应用。本专利技术提供了新的苯并咪唑衍生物，这类衍生物具有强有力的抗高血压活性和很强的血管紧张素Ⅱ拮抗作用，在临床上用作治疗剂具有实用价值。本专利技术人认为，用于控制肾素血管紧张素系统以及能临床用于治疗高血压、心脏病(例如冠心病，心力衰竭，心肌梗死等)、中风、大脑卒中之类的循环系统疾病的化合物，需要具有强有力的血管紧张素Ⅱ受体拮抗活性和产生很强的口服长效血管紧张素Ⅱ拮抗药的作用。根据这些条件做了广泛的调查。本专利技术人根据这方面的研究结果，成功地合成了具有很高的血管紧张素Ⅱ受体拮抗活性以及产生很强的口服长效血管紧张素Ⅱ拮抗作用和抗高血压作用的新的2-取代的苯并咪唑衍生物(Ⅰ)，从而完成本专利技术。本专利技术涉及具有式Ⅰ的苯并咪唑衍生物及其药用盐 其中环A是苯环，除了R′基之外，该环还可带有取代基;R1是氢或可选择取代的烃残基;R2是能形成阴离子的基团或能转化成阴离子的基团;X是一直键或在亚苯基和苯基之间具有两个或两个以下的原子长的间隔团;R′是羧基、它的酯、它的酰胺或能形成阴离子或能转化成阴离子的基团;Y是-O-，-S(O)m-或-N(R4)-，其中m是整数0，1或2且R4是氢或可选择取代的烷基;n是整数1或2。这些化合物是出人意料的强有力的血管紧张素Ⅱ拮抗药，在治疗循环系统的疾病(例如高血压，心脏病，中风，肾炎等)方面很有价值。本专利技术的另一方面涉及含有效量的式Ⅰ苯并咪唑衍生物和药用载体的药物组合物，这类化合物能有效地治疗循环系统的疾病(例如高血压，心脏病，中风，肾衰竭，肾炎等等);还涉及制备这类化合物和组合物的方法。本专利技术再一方面涉及治疗动物的所述循环系统病的方法，该方法包括给所述动物服用一种有效量的式Ⅰ苯并咪唑衍生物或其药物组合物。附图说明图1绘制了在实验例1中得到的X-射线衍射图。图2绘制了在实验例1中得到的IR光谱图。图3绘制了在实施例1中得到的衍射扫描量热计曲线。本专利技术提供了苯并咪唑衍生物(Ⅰ)及其药用盐，这类物质具有很强的血管紧张素Ⅱ拮抗药活性，在治疗循环系统疾病(例如高血压，心脏病，中风，大脑卒中，肾炎等)方面具有价值;提供了含有效量的式Ⅰ苯并咪唑衍生物和药用载体的药物组合物，用于治疗上述循环系统病;还提供了制备这类化合物和组合物的方法。另外，本专利技术提供了一种治疗动物的所述循环系统疾病的方法，该方法包括给动物服用一种有效量的苯并咪唑衍生物(Ⅰ)或其药物组合物。本专利技术一组重要的化合物是式Ⅰ″化合物及其药用盐 其中环A是苯环，除了R′基之外，该环还可含有取代基;R1是氢或可选择取代的烃残基;R2是能形成阴离子的基团或能转变成阴离子的基团;X是一直键或在亚苯基和苯基之间具有两个或两个以下的原子长度的间隔团;R′是羧基，它的酯或其酰胺;Y是-O-，-S(O)m-或-N(R4)-，其中m是整数0，1或2且R4是氢或可选择取代的烷基;n是整数1或2。对于前式(Ⅰ)，举例来说，R1的烃基有烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基和芳烷基。其中，优选烷基，烯基和环烷基。R1的烷基是C1-约C8低级烷基，而且可以是直链或支化的，其例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基，叔丁基、戊基、异戊基、己基、庚基、辛基等等。R1的烯基是C2-约C8低级烯基，而且可以是直链或支链的，其例子有乙烯基、丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、异丁烯基，辛烯基等等。R1的炔基是C2-约C8低级炔基，而且可以是直链或支链的，其例子有乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，2-戊炔基，2-辛炔基，等等。R1的环烷基是C3-约C6低级环烷基，其例子有环丙基，环丁基，环戊基等等。上述烷基、烯基、炔基和环烷基可以用羟基、可选择取代的氨基(如氨基，甲氨基等等)、卤素、低级(C1-4)烷氧基等取代。R1的芳烷基的例子有苯基-低级(C1-4)烷基，例如苄基、苯乙基等等，而且芳烷基可在苯环的不同位置上用例如卤素(如F，Cl，Br，等)，硝基，低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基，等)，低级(C1-4)烷基(如甲基，乙基，等)等取代。R1的芳基的例子有苯基，而且芳基可在苯环的不同位置上用卤素(如F，Cl，Br，等)，硝基，低级(C1-4)烷氧基(如甲氧基，乙氧基等)，低级(C1-4)烷基(如甲基，乙基等)等取代。在上述R1基中，优选的例子是可选择取代的烷基和烯基(如用羟基、氨基、卤素或低级(C1-4)烷氧基取代的低级(C1-5)烷基和低级(C2-5)烯基)。R2的能形成阴离子的基团和能转变成阴离子的基团的例子有羧基、四唑基、三氟甲烷磺酰胺(-NHSO2CF3)，磷酸，磺酸，氰基，低级(C1-4)烷氧羰基，等等。举例来说，这些基团可以用可选择取代的低级烷基(如低级(C1-4)烷氧基甲基，可选择取代的芳甲基等)或酰基(如低级(C2-5)烷酰基，可选择取代的本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式（Ⅰ）的化合物或其药用盐：　　＊＊＊（Ⅰ）　　其中环Ａ是苯环，除了Ｒ＇基之外，该环也可选含其它取代基；Ｒ↑［１］是氢或可取代的烃残基；Ｒ↑［２］是能成阴离子的基团或能转化成阴离子的基团；Ｘ是一直链或在亚苯基和苯基之间有两个或两个以下原子链长的间隔团；Ｒ↑［１］是羧基或其酯基、其酰胺基或能形成阴离子或转化成阴离子的基团；Ｙ是－Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）ｍ，或－Ｎ（Ｒ↑［４］）－，其中ｍ是整数０，１或２且Ｒ↑［４］是氢或可取代的烷基；ｎ是整数１或２。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：仲建彦，西川浩平，加藤武司，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]