化合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及苯并呋喃衍生物，其制备方法：含其药物组合物和它们的医学用途，特别是使用化合物和组合物治疗偏头痛。特别地，本发明专利技术提供式（Ⅰ）化合物。和其药学上可接受的盐和溶剂化物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及苯并呋喃衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物以及它们的医学用途，特别是化合物和组合物在治疗偏头痛方面的应用。由此本专利技术提供式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物(如水合物) 其中R1是-CH2CONR3R4;R2为-CH2CH2NR5R6;R3和R4，与其连接的N-原子共同组成饱和的4-到7-元环 其中Z为式-CR7R8-，-O-或-NR9-基团;R5和R6，可以相同或不同，为氢，或C1-3烷基;R7和R8，可以相同或不同，为氢，羟基或C1-3烷氧基;R9为-SO2R10，-COR10或-COOR10;R10为C1-3烷基。这里使用的烷基可以是直链的烷基，例如甲基或乙基，或支链烷基，例如异丙基。在优选的一类式(Ⅰ)化合物中，R3和R4，与其连接的N-原子共同形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，六亚甲基亚胺，哌嗪或吗啉环。典型的R1包括 特别优选的一类式(Ⅰ)化合物包括其中R5和R6都是甲基的化合物。根据本专利技术，优选的化合物包括1--5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]哌啶;1--5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吡咯烷;4--5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉;1--5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-哌啶醇(piperidinol);1--5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-甲氧基哌啶;1--5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]-4-(甲磺酰基)哌嗪;1--5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]氮杂环丁烷;4--5-苯并呋喃基]-3-吡啶基]乙酰基]吗啉;以及它们药学上可接受的盐和溶剂化物。式(Ⅰ)化合物药学上可接受的盐包括那些从药学上可接受的无机和有机酸衍生出的化合物。适宜的酸的实例包括盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，高氯酸，富马酸，马来酸，磷酸，乙醇酸，乳酸，水杨酸，琥珀酸，对甲苯磺酸，酒石酸，乙酸，柠檬酸，甲磺酸，甲酸，苯甲酸，丙二酸，2-萘磺酸和苯磺酸。其它本身不是药学上可接受的酸如草酸可用作为制备本专利技术化合物和其药学上可接受的酸加成盐的中间体。本专利技术的化合物可通过从适宜的溶剂中结晶或蒸发与有关溶剂分子分离。这样的溶剂化物也包含于本专利技术的范围之内。以后提及的本专利技术化合物包括式(Ⅰ)化合物和它们药学上可接受的盐和溶剂化物。式(Ⅰ)化合物是选择性类5HT1-受体兴奋剂且具有选择性血管收缩活性。在体外已显示本专利技术化合物的选择性类5HT1-受体兴奋剂活性和选择性血管收缩活性。此外，本专利技术化合物对麻醉的狗的颈动脉床有选择收缩作用，但它对血压的影响甚微。本专利技术化合物在治疗病症时易受类5HT1-受体兴奋活性改善的影响。尤其是，当本专利技术化合物用于治疗某些与头痛有关病症时如此。特别是，这些化合物用于治疗偏头痛(包括小儿偏头痛)，密集型头痛(Cluster headache)，慢性发作偏头痛，与血管紊乱有关的头痛，紧张型头痛，与某些物质或它们撤消(免用)(如药物脱瘾)有关的头痛，三叉神经痛，与脑膜刺激有关的头痛，以及减缓这些症候。由此提供了本专利技术的另一个方面，即本专利技术的化合物或其盐在治疗上的应用，特别是人类医药上。在治疗上的应用包括但不一定限制用本专利技术的化合物或其盐作为活性治疗物质。作为本专利技术的另一方面，也提供了用本专利技术的化合物来制备用于治疗有关头痛方面的病症，特别是偏头痛，密集型头痛，慢性发作性头痛，与血管紊乱有关的头痛，紧张型头痛，与某些物质或其撤消(如药物脱瘾)有关的头痛，三叉神经痛以及与脑膜刺激有关的头痛的药物。在另一方面或进一步地，提供了一种治疗哺乳动物包括人的方法，包括以有效量的本专利技术化合物给药，尤其是治疗与头痛有关的病症以及减缓与此有关的病症。本领域技术人员可以理解，此处提及治疗可以扩大到不仅治疗上述病症，也可以对其进行预防。在作治疗用途时，本专利技术化合物可以原始的化学品给药，优选地则作为药物组合物中的活性成分给药。因此本专利技术进一步提供一种药物组合物，其中包括本专利技术的化合物与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂如，任意地，其它的治疗上的和/或预防药物成分。载体必须是‘可接受的’，其意义是它和制剂中的其它成分可配伍而且对其受体无害。药物组合物包括适合于口服，直肠，鼻内，局部，植入法(inplant)或肠胃外(包括肌内，皮下和静脉内)给药的那些或适合于通过吸入剂或吹入剂给药的形式。如需要，制剂可方便地制成分散剂剂量单位，且可用药学领域已知的任何方法制备。所有的方法包括将活性化合物与液体载体或细分的固体载体或两者混合，然后如需要，将产物成型为所要的制剂。对于口服给药，药物组合物可制成例如片剂或胶囊，它们通过常规方法与药学上可接受的赋形剂如粘合剂(如颗粒化玉米淀粉，聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素);填充剂(如乳糖，微晶纤维素或磷酸钙);润滑剂(如硬脂酸镁，滑石或硅石);崩解剂(如马铃薯淀粉，Croscarmellose Sodium或淀粉乙醇酸钠);或润滑剂(如月桂基硫酸钠)一起制备。片剂可用本领域已知技术包衣。口服给药的液体制剂可以制成例如溶液，糖浆或悬浮液形式，或者在使用前以其干燥的产物与水或其它适宜的载体构成。这样的液体制剂可用常规方法，以药学上可接受的添加剂制备，这些添加剂如悬浮剂(如山梨醇糖浆，甲基纤维素或加氢食用脂肪);乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶);非水载体(如杏仁油，油酯或乙醇;以及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。对口腔局部给药，药物组合物可用常规方法制成颊或舌下片剂，滴剂或锭剂。对表皮局部给药，本专利技术化合物可制成乳油，凝胶，软膏或洗剂或皮贴物(transdermal patches)。这样的组合物例如可用水溶或油溶基质加上适宜的增稠剂，胶凝剂，乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，和/或染色剂而制得。本专利技术化合物亦可制成储存制剂。这样的长期活性制剂可通过植入法(如皮下或肌内)或通过肌内注射给药。因此，例如，这些化合物与适宜的聚合或疏水材料(如在可接受油中的乳化剂)或离子交换树脂，或微溶衍生物，如微溶盐等组合制剂。本专利技术化合物可制成通过注射的肠胃外给药制剂，方便地在静脉内，肌内或皮下注射，例如通过大丸剂注射或连续静脉内注入。注射制剂可加上防腐剂制成单位剂量形式如在安瓿中或多倍剂量形式。这些形式的组合物可以是油或水性载体中的悬浮液，溶液或乳化液，组合物中可含有配剂如悬浮剂，稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，在使用前与适宜的载体如消毒的无热原水混合。本专利技术化合物亦可制成直肠组合物如栓剂或保留灌肠，如组合物中含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯。可用本专利技术化合物经鼻内给药，例如液体喷雾，粉末或滴剂形式。对通过吸入法给药，本专利技术化合物方便地通过使用适宜的推进剂，如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，二氯四氟乙烷，四氟乙烷，七氟丙烷，二氧化碳或其它适宜气体，通过压力包或喷雾器以气溶胶喷雾形式传送(给药)。在加压气溶胶的情况下，剂量单位通过提供一阀传送计量物来确定。用于吸入器或吹入器中的明胶胶囊和药室可以制成含有本专利技术化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。上述的任何药物组合物可以用常规方法制成控制释放形式。优选的本专利技术药物组合物适宜于口服，直肠或鼻内给药。方便的单位剂量制剂含有0.1到200mg量的活性成分。可本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为－ＣＨ↓［２］ＣＯＮＲ↑［３］Ｒ↑［４］；Ｒ↑［２］为－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＮＲ↑［５］Ｒ↑［６］；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］，与其连接的Ｎ－原子一 起构成下式饱和的４－到７－元环＊＊＊这里Ｚ为式－ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］－，－Ｏ－或－ＮＲ↑［９］－基团；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］，可以相同或不同，为氢，或Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［７］和Ｒ↑［８］，可以相同或不同，为氢，羟基或 Ｃ↓［１－３］烷氧基；Ｒ↑［９］为－ＳＯ↓［２］Ｒ↑［１０］，－ＣＯＲ↑［１０］或－ＣＯＯＲ↑［１０］；Ｒ↑［１０］为Ｃ↓［１－３］烷基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：PC诺思，SM瓦德曼，
申请(专利权)人：格拉克索公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]