＊＊＊ （Ⅰ） 公开了一种新的化合物，它是具有高选择性、活性的δ－类鸦片拮抗剂，具有免疫抑制作用、抗过敏症作用、抗炎症作用及脑细胞的保护作用。本发明专利技术的化合物是用通式（Ⅰ）表示的吲哚衍生物及其药理学上可允许的酸加成盐。本发明专利技术还提供了以其衍生物或其盐作为有效成分的免疫抑制剂、抗过敏症剂、抗炎症剂及脑细胞保护剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于对δ-类鸦片(opioid)受体具有亲和性的化合物。δ-类鸦片受体涉及到镇痛、免疫、循环系(特别是血压)方面的药物，对此受体选择性高的配位体可以作为镇痛药、免疫抑制剂“用于脏器移植(肾脏、肝脏、心脏)、皮肤移植、自身免疫疾病(风湿病、各种过敏病、胶原性疾病)等方面”、免疫增强剂(抗癌剂、抗病毒药)、降血压药等的药剂来使用。类鸦片受体分为μ、δ、κ三种，其中的δ-类鸦片受体涉及到上述的各种药理作用。可是对此受体选择性高的激动剂、拮抗剂少。还存在有很多未能清楚解释的部分。直到最近才由Portoghese等发现了非肽性激动剂的NTI(Portoghese，P.S.et al.，J.Med.Chem.，31，281(1988);33，1714(1990).)、接着也报导了与受体非可逆结合的拮抗剂的合成(Portoghese，P.S.et al.，J.Med.Chem.，33，1，1547(1990)。由于与受体非可逆结合的配位体，在受体的研究中是非常有用的。所以对5’-NT11研究者们很是关心，但是其拮抗剂活性、δ-类鸦片受体选择性低，作为检验受体研究的检验，希望得到更加活性、选择性高的配位体。另一方面，已明确地指出了以脑啡肽为代表的内因性类鸦片肽、吗啉对免疫系的关系，并已清楚类鸦片，具有将其作为免疫增强剂、免疫抑制剂的可能性。本专利技术者们着眼于此点研究了NT1对免疫系的影响。其结果，此化合物在体外、体内均明确地显示了免疫抑制作用。(特开平 3-223288)。由于现在使用的免疫抑制剂存在着毒性和付作用的问题，因此，希望得到毒性低的药剂和与现有药作用机理不同的药剂。然而，δ-类鸦片拮抗剂是其中一个可期待的药剂。另外，也明确了类鸦片与脑缺血有关的钙离子流入细胞有关系，类鸦片对脑细胞的保护作用。随之，期待以类鸦片作为脑细胞保护药的用途。本专利技术的目的在于提供具有高拮抗活性和受体选择性的δ-类鸦片拮抗剂。另外，本专利技术的目的还在于提供具有高免疫抑制作用、保护脑细胞作用的δ-类鸦片拮抗剂。本专利技术者们为解决上述说课题，锐意研究的结果，发现了下述通式(1)所示的化合物具有上述的特征，从而完成了本专利技术。也就是说，本专利技术提供了用通式(Ⅰ)表示的吲哚衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐， 。另外，本专利技术提供了上述本专利技术的吲哚衍生物或其药理学上可允许的酸加成盐为有效成分的免疫抑制剂、脑细胞保护剂、抗过敏性剂及抗炎症剂。进而，本专利技术提供了包括用式(Ⅲ) (式中，R1、R2及R3如前述定义相同)表示的化合物与用式(Ⅳ)表示的苯肼衍生物 (式中，R4、R5及R6同上述定义)在酸催化剂存在下进行反应的工序的、上述本专利技术的吲哚衍生物或其药理学上可允许的盐制造方法。按本专利技术提供了具有高选择性及活性的作为δ-类鸦片拮抗剂的新吲哚衍生物及其药理学上可允许的酸加成盐及其制法。本专利技术的吲哚衍生物具有优良的免疫抑制作用、脑细胞保护作用、抗过敏作用及抗炎症作用。附图说明图1表示，使用MVD，添加被验化合物后，通过计算，求出15分、30分、1小时的Ke值，对应于本专利技术的化合物173及174的DPDP E拮抗作用的随时间变化图。图2表示，改变图1纵座标的刻度，对应于本专利技术化合物174的DPDP E拮抗作用的随时间变化的扩大图。如上所述，本专利技术的衍生物如上述通式(Ⅰ)所表示的。上述通式(Ⅰ)表示的吲哚衍生物中，R5、R6结合时，具体的由下述通式(Ⅱ)表示。 式(1)表示的吲哚衍生物中，较好的是用下式通式(Ⅱa)表示的衍生物，其中R1、R2、R3、R4如同上述定义、R5、R6结合形成亚烷基(亚烷基中的氢也可被R10取代(R10是碳数1-5的烷基、碳数1-5的烷氧基、碳数1-5的醇基、碳数1-5的羟烷基、SR7、SOR7、SO2R7、(CH2)mCO2R7、SO2N R8R9、CON R8R9、(CH2)n NR8R9其中，m、n、R7、R8、R9如上所定义)。 作为形成药理学上可允许的酸加成盐而使用的合适酸有盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸等的无机酸;乙酸、乳酸、柠檬酸、草酸、戊二酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、苯乙醇酸、马来酸、苯甲酸、苯二甲酸等有机羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸、其中优选的是盐酸、磷酸、酒石酸、甲磺酸，但是当然不受这些酸的限制。本专利技术的通式(Ⅰ)的化合物中，R1是环丙基甲基、R2是羟基、R3是氢、R4是氢、R5是5’-碘的化合物1 按照NT1的命名可命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-5’-碘-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷。按照此命名法，本专利技术的化合物具体的可举出，17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-4’-碘-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6’-碘-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-7’-碘-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-4’-碘-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-5’-碘-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6’-碘-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-7’-碘-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-4’-三氟甲基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-5’-三氟甲基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6’-三氟甲基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-7’-三氟甲基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-4’-三氟甲基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-5’-三氟甲基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6’-三氟甲基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-7’-三氟甲基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-4’-三氟甲氧基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-5’-三氟甲氧基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟基-6’-三氟甲氧基-6，7-2’，3’-吲哚吗啡烷、17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-环氧-3，14β-二羟本文档来自技高网...
【技术保护点】
用通式（Ⅰ）表示的吲哚衍生物或其药理学上允许的酸加成盐，＊＊＊ （Ⅰ）［式中，Ｒ↑［１］表示碳数１－５的烷基、碳数４－６的环烷基烷基、碳数５－７的环烯基烷基、芳基、碳数１－３的芳烷基、碳数４－５的反式烯基、烯丙基、碳数１－３的呋喃－ ２－基烷基、或者是碳数１－３的噻吩－２－基－烷基、Ｒ↑［２］表示氢、羟基、碳数１－５的烷醇氧基或者碳数１－５的烷氧基、Ｒ↑［３］表示氢、碳数１－５的烷基、碳数１－５的烷醇基或苄基、Ｒ↑［４］表示氢、碳数１－５的烷基或苄基、Ｒ ↑［５］和Ｒ↑［６］分别表示氢、碘、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、碳数１－３的羟烷基、ＳＲ↑［７］、ＳＯＲ↑［７］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］（这里ｍ表示０－３的整数、Ｒ↑［７］表示碳数１－５的烷基）、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］（这里，ｎ表示１－３的整数、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］分别表示氢、碳数１－５的烷基、碳数４－６的环烷基烷基）、异硫氰基（ＮＣＳ；结合在４′、６′、７′的任一个位置上）、硝基（结合在４′、６′、７′、的任一个位置（但是通式（Ⅰ）中Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］不能均为氢）、或Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］结合后成为碳数３－６的亚烷基［但是，亚烷基上的氢也可以被Ｒ↑［１０］取代（Ｒ↑［１０］是碳数１－５的烷基、碳数１－５的烷氧基、碳数１－５的烷醇基、碳数１－５的羟烷基、ＳＲ↑［７］、ＳＯＲ↑［７］、ＳＯ↓［２］Ｒ↑［７］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］、ＳＯ↓［２］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、ＣＯＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］（这里，ｍ、ｎ、Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］、Ｒ↑［９］与前述定义相同）、而且亚烷基与苯环上相邻的碳结合而形成环）］、或者是－Ｓ＝Ｔ－Ｕ＝Ｖ－（Ｓ、Ｔ、Ｕ、Ｖ至少一个是氮，其他是ＣＨ（但是，氢可以给Ｒ↑［１０］取代）、可与苯环相邻的碳结合而形成环、通式（Ⅰ）包括（＋）体、（－）体、±体］。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：长濑博，水砂明，河合孝治，中谷泉，
申请(专利权)人：东丽株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]
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