取代的吲哚.含这类吲哚的药物组合物及它们作为PPAR-γ结合剂的用途制造技术

本发明专利技术公开了取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们在治疗或预防由ＰＰＡＲ－γ介导的疾病或症状，如骨质减少、骨质疏松症、癌症、糖尿病和动脉粥样硬化中的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们在治疗或预防由过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPAR-γ)介导的疾病或症状中的用途。背景过氧化物酶体增殖活化受体(PPAR)属于配体活化的转录因子的类固醇/类维生素A受体超家族。参见Willson等人的Curr.Opin.Chem.Biol.，(1997)，第1卷，235-241页。迄今为止，已经鉴定了三种哺乳动物的PPAR，即PPAR-α、PPAR-γ和PPAR-δ。各种PPAR通过以带有类维生素AX受体的异二聚体的形式结合到DNA效应元件上来调节目标基因的表达。这些DNA效应元件已在大量的对参与脂质新陈代谢和能量平衡的蛋白质进行编码的基因的调节区域得到鉴定。最近已对各种PPAR在调节脂质新陈代谢和贮存中所起的生物作用作出综述。参见Spiegelman，Diabetes，(1998)，第47卷，507-514页；Schoonjans等人，Curr.Opin.Lipidol.，(1997)，第8卷，159-166页；Brun等人，Curr.Opin.Lipidol.(1997)，第8卷，212-218页。与PPAR-γ互相作用的分子可用于调节PPAR-γ介导的过程，从而治疗或预防各种疾病和症状。例如，必需的食用脂肪酸和它们的某些类二十烷酸代谢物为天然存在的PPAR-γ受体的激素配体，它们可通过对PPAR-γ受体的活化来促进脂肪形成。参见Kliewer等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，(1997)，94卷，4318-4323页；Kliewer等人，Cell，(1995)，83卷，813-819页。因此，抑制内源PPAR-γ激素的脂肪形成作用的分子可用于治疗由于脂肪积聚或脂质贮存而引起的疾病，如骨质疏松症、肥胖和痤疮。参见Tontonoz等人，Curr.Opin.Genet.Dev.，(1995)，第5卷，571-576页。例如，已注意到噻唑烷二酮(TZD)类PPAR-γ配体促进了骨髓中的脂肪形成并抑制成骨细胞表型标记(如碱性磷酸酶)的表达。参见Paulik等人，Cell Tissue Res.，(1997)，290卷，第79-87页。这些作用将导致低的骨无机物密度和骨质疏松症。同样，已知各种TZD可促进脂质在皮脂细胞(sebocytes)中的积聚。参见Rosenfield等人，N.Dermatology.(1998)，第196卷，43-46页。这些作用将导致皮脂细胞的分化和痤疮形成。因此，在脂肪细胞、前脂肪细胞、骨髓或皮脂细胞中阻断脂肪形成的分子可有效用于治疗肥胖、骨质疏松症或痤疮。在组织，而非脂肪中发现PPAR-γ受体，相信合成的PPAR-γ配体和天然的PPAR-γ激素(天然配体)对许多其它疾病，包括心血管疾病、炎症和癌症均具有有益的作用。参见Schoonjans，文献同上；Ricote等人，Nature，(1998)，第391卷，79-82页；Mueller等人，Mol.Cell，(1998)，第1卷，465-470页。TZD PPAR-γ配体增强胰岛素在人体中的作用，并降低啮齿动物糖尿病模型中循环的葡萄糖水平。PPAR-γ受体在脂肪组织中表达，并在调节体外脂肪细胞分化中起关键作用。TZD(如罗西格列酮)通过活化PPAR-γ受体来诱导体外脂肪细胞分化。虽然已清楚PPAR-γ配体在治疗脂质新陈代谢和能量平衡的疾病中的治疗作用，但这些药物可能还会产生一些副作用。例如，促进体内脂肪细胞分化的PPAR-γ配体会导致提高脂肪积累和重量增加。这种副作用可能抵消PPAR-γ配体在治疗糖尿病或其它肥胖为危险因素的疾病中所起的作用。参见Spiegelman，文献同上；Brun，文献同上。在类固醇/类维生素A受体超家族的其它成员中已有先例，即可以鉴定模拟天然激素的许多有益作用，而抑制其某些有害副作用的合成配体。参见McDonnell，Biochem.Soc.Trans.，(1998)，第26卷，54-60页。这些合成的配体已被赋予许多名称，包括拮抗剂、抗激素、部分激动剂、选择性受体调节剂、组织选择性配体等等。参见Katzenellenbogen等人，Mol.Endocinol.，(1996)，第10卷，119-131页。需要可调节PPAR-γ介导的过程的化合物，用于治疗或预防如骨质疏松症、癌症等各种疾病，同时不会产生天然激素的副作用。专利技术概述本专利技术提供调节PPAR-γ介导的过程的化合物，具体地讲涉及取代的吲哚化合物，该化合物可用作PPAR-γ的激动剂或拮抗剂，由此调节PPAR-γ介导的过程。本专利技术还提供含这类化合物的药物组合物。最后，本专利技术提供通过给予本专利技术的化合物来治疗或预防哺乳动物的PPAR-γ介导的疾病或症状的方法。本专利技术涉及式I的化合物及其药学上可接受的盐 其中R1为R8-R9；R8选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、(CH2)tS(＝O)2和(CH2)nC(＝O)；t为1-7；n为0-8；R9选自苯基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，其中R9可被具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基、卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基或Q-(CH2)nR10取代；Q选自NR33、NH、S和O；R10选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；R33选自具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的链烯基和具有1-8个碳原子的炔基；X选自NR33、NH、O和S；R2选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基以及(CH2)nS(＝O)2R11；R11选自具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，条件是R11不是异噁唑，其中R11可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；R3选自(a)R12-R13，其中R12选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基和C(＝O)，和R13选自具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，其中R13可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物及其药学上可接受的盐：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］为Ｒ↑［８］－Ｒ↑［９］；Ｒ↑［８］选自具有１－７个碳原子的烷基、具有２－８个碳原子的链烯基、具有２－８个碳原子的炔基、（ＣＨ↓［２］ ）↓［ｔ］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］和（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ（＝Ｏ）；ｔ为１－７；ｎ为０－８；Ｒ↑［９］选自苯基、具有３－８个碳原子的环烷基、具有３－８个碳原子和１－２个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的杂环烷基、具有５－９个碳原 子的环烯基以及具有３－８个碳原子和１－２个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的杂环烯基，其中Ｒ↑［９］可被具有１－８个碳原子的烷氧基、具有１－８个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基、卤素、具有１－８个碳原子的烷基、具有１－８个 碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基或Ｑ－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｒ↑［１０］取代；Ｑ选自ＮＲ↑［３３］、ＮＨ、Ｓ和Ｏ；Ｒ↑［１０］选自具有３－９个碳原子的环烷基、具有３－８个碳原子和１－２个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂 原子的杂环烷基、具有５－９个碳原子的环烯基以及具有３－８个碳原子和１－２个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的杂环烯基；Ｒ↑［３３］选自具有１－８个碳原子的烷基、具有１－８个碳原子的链烯基和具有１－８个碳原子的炔基；Ｘ选自ＮＲ↑［３３］ 、ＮＨ、Ｏ和Ｓ；Ｒ↑［２］选自氢、具有１－８个碳原子的烷基、具有１－８个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基以及（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｓ（＝Ｏ）↓［２］Ｒ↑［１１］；Ｒ↑［１１］选自具有５－１４个碳原子的芳基 以及具有３－１１个碳原子和１－２个选自Ｎ、Ｓ和Ｏ的杂原子的杂芳基，条件是Ｒ↑［１１］不是异噁唑，其中Ｒ↑［１１］可被具有１－８个碳原子的烷基、具有２－８个碳原子的链烯基、具有２－８个碳原子的炔基、具有１－８个碳原子的烷氧基、具有１－ ８个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有１－８个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；Ｒ↑［３］选自：（ａ）Ｒ↑［１２］－Ｒ↑［１３］，其中Ｒ↑［１２］选自具有１－７个碳原子的烷基、具有 ２－７个碳原子的链烯基、具有２－７个碳原子的炔基和Ｃ（＝Ｏ），和Ｒ↑［１３］选自具有３－７个碳原子的环烷基、具有５－９个碳原子...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：A施托勒，JP杜马斯，W卡利，PDG科伊斯，SR马努森，Y王，D纳加拉斯纳姆，DB罗维，N苏，WH布洛克，AM坎贝尔，N齐，JL巴里扎，JH库克，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]