喹唑啉衍生物及其制备制造技术

＊＊＊ 下式化合物及其可药用盐类： 用做多巴胺受体拮抗剂，５－ＨＴ受体拮抗剂或α↓［１］受体拮抗剂。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的喹唑啉衍生物及其可供药用的盐类。更具体地说，本专利技术涉及作用于外周神经系统及中枢神经系统的新喹唑啉衍生物及其可供药用的盐类，它们的制备方法，包含它们的药用组合物，它们做为药物的用途，以及人体和动物疾病的治疗方法。本专利技术的目的之一是提供展示作用于外周神经系统和中枢神经系统，特别是外周神经系统的新喹唑啉衍生物及其可供药用的盐类。本专利技术的目的之二是提供新喹唑啉衍生物及其盐类的制备方法。本专利技术的目的之三是提供该喹唑啉衍生物及其可供药用的盐类作为有效成分的药用组合物。本专利技术的更进一步目的是提供该喹唑啉衍生物及其可供药用盐用做多巴胺受体激动剂，5-HT受体拮抗剂，特别是5-HT2受体拮抗剂;α1受体拮抗剂等;提供用于人体和动物身上作为多巴胺受体，5-HT受体，特别是5-HT2受体;α1-受体;继发性疾病，特别是高血压，心血管疾病(如胸绞痛，心肌梗死，等等)帕金森氏综合症等疾病的治疗方法。目标喹唑啉衍生物及其可供药用的盐类是新化合物，可用以下通式表示 式中R1是被取代的杂环(低级)烷基，R2是氢，卤素，硝基，氨基，被护氨基，羟基氨基，低级烷基，羟基，被护羟基，磺酰基，羰基，被护羰基，巯基，可被取代的杂环基羰基，可被取代的杂环基(低级)烷基，低级烷基硫基，羟基(低级)烷基或被护羟基(低级)烷基，R3是具适当取代基的芳香基，A是低级亚烷基。目标化合物(Ⅰ)的适当盐是可供药用的，常规无毒性的盐类，并可以包括与碱形成的盐，例如无机碱盐，如碱金属盐(如钠盐，钾盐，等等)，碱土金属盐(例如钙盐，镁盐，等等)，铵盐，有机碱盐，例如，有机胺盐(例如，三乙胺盐，吡啶盐，甲基吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己胺盐，N，N′-二苄基乙二胺盐，等等);与酸形成的盐，如无机酸加成盐(如，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，等等)，有机酸加成盐(如，甲酸盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，反丁烯二酸盐，甲基磺酸盐，苯基磺酸盐，等等);碱性或酸性氨基酸(如，精氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，等等)的盐等。根据本专利技术，目标化合物(Ⅰ)及其可供药用的盐类可通过下面的反应式制备得到。其中R1，R2，R3和A定义同上，R2a是硝基，R2b是羟基氨基或氨基，R2c是氨基，R2d是被护氨基，R2e是被护羟基或被护羟基(低级)烷基，R2f是羟基或羟基(低级)烷基，R2g是被护羧基，R2h是羧基，R4是酯化羧基，X是离去基团。在方法1和4中，化合物(Ⅱ)及(Ⅳ)是新化合物，通过下述方法或传统的方法可以制备。 其中R1，R2，R3，R4和A定义同上。上述的方法A中一些起始化合物是新的化合物，可根据下面提及的方法或用传统的方法制备。在说明书中出现的，本专利技术范畴之内各种定义的描述，适当的例解和图示详细说明如下。词组“低级”意指一至六个碳原子，最好是一至四个碳原子，除非有特别说明。适当的“低级烷基”可以包括直链或支链的，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，戊基，己基等。适当的“低级烷氧基”可以包括直链或支链的，诸如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基等。适当的“具适当取代基的芳香基”可以包括苯基，甲苯基，二甲苯基，异丙苯基，2，4，6-三甲基苯基，萘基等;以上各基团均可被下列基团单取代或多取代，最好是单或双取代，如卤素(如氟、氯、溴、碘)，上述的低级烷基(如甲基，等等)等，其中比较好的是一组卤素和低级烷基取代或未取代的苯基，最好的是苯基。适当的“被护羧基”可以包括氨基甲酰基，酯化羧基等，其中“酯化羧基”可指下文提及的。酯化羰基的酯部分的适当实例是低级烷基酯(如，甲基酯，乙基酯，丙基酯，异丙基酯，丁基酯，异丁酯，叔丁基酯，戊基酯，己基酯，等等)，它可以带有至少一个适当取代基，如低级烷基酰氧基(低级)烷基酯，低级烷基磺酰基(低级)烷基酯(如2-甲磺酰基乙基酯，等等)，单(或双或叁)囟代(低级)烷基酯(如2-碘乙基酯，2，2，2-三氯乙基酯，等等)，低级烷氧基酰氧基(低级)烷基酯，苯丙呋喃酮亚基(低级)烷基酯或(5-低级烷基-2-氧-1，3-二噁-4-基)(低级)烷基酯;低级烯基酯(如乙烯基酯，丙烯基酯，等等);低级炔基酯(如乙炔基酯，丙炔基酯，等等);芳香(低级)烷基酯，且芳香基团上可有至少一个适当取代基(如低级烷氧基，硝基，羧基，低级烷基，等等。)，例如，可带有(低级)烷氧基的单或双或三苯基(低级)烷基酯，硝基苯基(低级)烷基酯(如4-硝基苄基酯，等等)，-(低级)烷基苯基(低级)烷基酯(如4-羟基-3，5-二-叔丁基苯甲酯，等等);具有至少一个适当取代基的芳香酯(如苯酯，4-氯苯酯，甲苯酯，叔丁基苯酯，二甲苯酯，2，4，6-三甲基苯酯，异丙基苯酯，等等。);邻苯二甲酸酯;等等。定义的被护羧基较好的例子是氨基甲酰基和低级的烷氧基羰基。适当的“被护氨基”可以包括下面提及的传统氨基保护基团保护的氨基。适当的“氨基保护基团”可以包括由羧酸，石炭酸、磺酸、氨基甲酸衍生得到的脂肪族酰基，芳香族酰基，杂环酰基和具有芳香取代基或杂环取代基的脂肪族酰基。脂肪族酰基可以包括饱和的和未饱和的、非环状的和环状的，例如，烷酰基如低级烷酰基(如甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，特戊酰基，己酰基;等等)，烷基磺酰基如低级烷基磺酰基(如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基，异丙磺酰基，丁磺酰基，异丁磺酰基，戊磺酰基，己磺酰基，等等。)，氨基甲酰基，N-烷基氨基甲酰基(如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，等等)，烷氧羰基如低级烷氧基酰基(如甲氧羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，等等)，烯氧基羰基如低级氧基羰基(如乙烯基氧基羰基，烯丙基氧基羰基，等等)，链烯酰基如低级链烯酰基(如丙烯酰基，异丁烯酰基，巴豆酰基等)，环烷基酰基如环(低级)烷基羰基(如环丙基羰基，环戊基羰基，环己基羰基，等等)，等等。被芳香基团取代的脂肪族酰基可包括芳香烷氧基羰基，如苯基(低级)烷氧基羰基(如苯甲氧基羰基，苯乙氧基羰基，等等)等等。这些酰基可被一个或数个恰当取代基进一步取代，如硝基，以下提及的囟素等，而具有这些取代基的较好的酰基是硝基烷氧基羰基(如硝基苯甲氧基羰基，等等)，三囟代(低级)烷酰基(如三氟乙酰基)等等。较好的如此定义的氨基保护基团的例子有1.低级烷酰基(如乙酰基，等等);2.三囟代(低级)烷酰基，如三氟(低级)烷酰基之类(如，三氟乙酰基，等等);3.低级烷氧基羰基(如乙氧基羰基，等等);4.氨基甲酰基;5.N-(低级)烷基氨基甲酰基(如N-乙基氨基甲酰基，等等);6.低级烷基磺酰基(如甲基磺酰基，乙基磺酰基，等等)等等。“被护羟基”意指一个被常规羟基保护基保护的羟基，而适当的“羟基保护基”可以包括上文定义的低级烷基，上文定义的酰基，象单、双、三苯基(低级)烷基之类的芳香(低级)烷基(如三苯甲基，等等)，低级烷基和三苯基(低级)烷基较好。在“可被取代的杂环基”，“可被取代的杂环-(低级)烷基”和“取代的杂环基(低级)烷基”中的适当杂环基团可以是3至10元环，5元或6元杂环基团和含至少一个杂原子的单环基团比较好，杂原子可以是氧原子，氮原子和硫原子(如1，4-氧氮杂环己烷，等等)，等等。特别是“杂环基团”意指本文档来自技高网...

【技术保护点】
下式化合物及其可药用盐类：＊＊＊式中Ｒ↑［１］是被取代的杂环（低级）烷基；Ｒ↑［２］是氢、卤素、硝基、氨基、被护氨基，羟基氨基，低级烷基，羟基，被护羟基，磺酰基，羰基，被护羰基，巯基，可被取代的杂环基－羰基，可被取代的杂环基－（ 低级）烷基，低级烷基硫基，羟基（低级）烷基或被被护羟基（低级）烷基；Ｒ↑［３］是具适当取代基的芳香基；Ａ是低级亚烷基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：岛崎宪彦，伊藤义邦，矢田部巧，山崎齐，桥本真志，田中洋和，
申请(专利权)人：藤泽药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]