缓激肽拮抗剂在制备治疗病毒性疾病的药物用途制造技术

缓激肽拮抗剂及其药用盐适用于治疗或预防病毒性疾病。（*该技术在2014年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及缓激肽拮抗剂在制备治疗病毒性疾病的药物用途。缓激肽及相关肽是引起强烈炎症和疼痛和有血管作用的内源性物质。缓激肽拮抗剂作为药物已知用于治疗由于缓激态调节、释放或增进所造成的状态(EP0370453)。如今令人意外地发现，缓激肽拮抗剂是治疗病毒性疾病的适宜药物。此外，尤其适宜的缓激肽拮抗剂是式Ⅰ的肽及其药用盐式中Z为a1)氢、(C1-C8)-烷酰基、(C1-C8)-烷氧羰基，(C3-C8)-环烷基，(C4-C9)-环烷酰基，或(C1-C8)-烷磺酰基，其中的1、2或3个氢原子可任选地被1、2或3个相同或不同的如下基团替代羧基、NHR(1)、NR(1)或NR(1)，其中R(1)为氢或尿烷保护基(C1-C4)-烷基、(C1-C8)-烷胺基、(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷胺基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、二-(C1-C8)-烷胺基、二--烷胺基、氨甲酰基、苯二甲酰亚胺基、1，8-萘二甲酰亚胺基、氨磺酰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基、和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基，或者其中1个氢原子任选地被如下一个基团替代(C3-C8)-环烷基、(C1-C6)-烷磺酰基，(C1-C6)-烷亚磺酰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷磺酰基、(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷亚磺酰基，(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳氧基，(C3-C13)-杂芳基和(C3-C13)-杂芳氧基，以及1或2个氢原子被1或2个相同或不同的如下基团替代羧基、氨基、(C1-C8)-烷胺基、羟基、(C1-C4)-烷氧基、卤素、二-(C1-C8)-烷胺基、氨甲酰基、氨磺酰基、(C1-C4)-烷氧羰基、(C6-C14)-芳基和(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基;a2)(C6-C14)-芳基、(C7-C15)-芳酰基、(C6-C14)-芳磺酰基、(C3-C13)-杂芳基、或(C3-C13)-杂芳酰基;a3)氨甲酰基，氮原子上可任选地被如下基团取代(C1-C8)-烷基，(C6-C14)-芳基或(C6-C14)-芳基-(C1-C5)-烷基;在a1)、a2)和a3)中定义的基团中的芳基、杂芳基、芳酰基、芳磺酰基和杂芳酰基上可任选地被1、2、3或4个如下的基团取代羧基、氨基、硝基、(C1-C8)-烷胺基、羟基、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、(C6-C14)-芳基，(C7-C15)-芳酰基、卤素、氰基、二-(C1-C8)-烷胺基、氨甲酰基、氨碘酰基和(C1-C6)-烷氧羰基P是一个直接的键或是式Ⅱ的一个基团。其中R(2)为氢、甲基或尿烷保护基，U为(C3-C8)-环亚烷基，(C6-C14)-亚芳基，(C3-C13)-亚杂芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-亚烷基，以上基团可任选地被取代基取代，或U是n，式中n＝1-8，优选为1-6，R(3)各自独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-杂芳基，以上基团上除氢外可任选地被如下基团作单取代氨基、取代的氨基、脒基、取代的脒基、羟基、羧基、氨甲酰基、胍基、取代的胍基、脲基、取代的脲基、巯基、甲巯基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯二甲酰亚胺基、1，8-萘二甲酰亚胺基、4-咪唑基、3-吲哚基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或环己基，其中取代的胺基优选为-N(A’)-Z，取代的脒基优选为-(NH＝)C-NH-Z，取代的胍基优选为-N(A’)-C-NH-Z，取代的脲基优选为-(CO-N(A’)-Z，A’各自独立为氢或Z，Z为a1)或a2)项中所定义;或R(2)和R(3)与所带有的这些原子共同构成具有2-15碳原子的单一、双一或三环体系;A为含义同P;B是L-或D-构型的碱性氨基酸，其侧键可以被取代;C为式Ⅲa或式Ⅲb的一个化合物其中P为2-8，G’各自独立为式Ⅳ的一个基团其中R(4)和R(5)与它们所带的原子共同构成含2-15个碳原子的单一、双一或三环杂环系;E为中性的、酸性的或碱性的脂族或脂环-、脂族氨基酸，F各自相互独立的中性、酸性或碱性脂族或芳族氨基酸残基，其侧键可以被取代，F或是一个直接连键;(D)Q为D-Tic、D-Phe、D-Dic、D-Thi或D-Nal，可任选地可被卤素、甲基或甲氧基取代，或者是下面式(Ⅴ)的基团 其中X为氧、硫或直接连键;R为氢、(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C6-C14)-芳基，(C6-C14)-芳基-(C1-C14)-烷基，其中脂环可任选地被卤素、甲基、或甲氧基取代;G的含义如G’所述或是一个直接连键;F’的含义如F所述，为-NH-(CH2)q，q＝2～8，若者若G不是直接连键，F’为直接连键;I为-OH、-NH2或NHC2H5;K为基团-NH-(CH2)x-CO-，x＝1-4，或是一个直接连键，M的含义如F所述。适宜的缓激肽拮抗剂例如叙述于专利EP 370 453，EP 472220，WO 92/18155，WO 92/18156和WO 92/17201。尤其适宜的式Ⅰ肽为这些，其中Z为氢或如a1)、a2)或a3)中所定义，P为一键或式Ⅱ的一个基团U为CHR(3)，R(3)的定义同前，R(2)为氢或CH3，A为一键，式Ⅰ特别优选的化合物是这些，其中Z为氢或如a1)、a2)或a3)中所定义，P为一连键或式Ⅱ的一个基团，U为CHR(3)，且R(3)各自独立为氢、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基，(C6-C14)-芳基，(C3-C13)-杂芳基，除氢外的各基团可任选被如下基团作单取代氨基、取代的氨基、羟基、羧基、氨甲酰基、胍基、取代的胍基、脲基、巯基、甲巯基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟苯基、苯二甲酰亚胺基、4-咪唑基、3-吲哚基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或环己基，其中，取代的氨基优选为-N(A’)-Z，取代的胍基优选为-N(A’)-C-NH-Z，其中A’各自独立为氢或Z，Z的定义如a1)或a2)所述;或R(2)和R(3)与它们所带的原子共同构成含有2-15个碳原子的单一、双-或三环环体系;R(2)为H或CH3;A为一个键，(D)Q为D-Tic。尤其适宜的化合物是(R)-精氨酰-(S)-精氨酰-(S)-脯氨酰-(2S，4R)-羟脯氨酰)甘氨酰-(S)--(S)-丝氨酰-(R)--(2S，3aS，7aS)--(S)精氨酸，N-乙酸盐，其INN名称为依卡替班-乙酸盐，也叫HOE140。本专利技术的另一内容是组合物制剂，该制剂除含有缓激肽拮抗剂外，至少还含有一种其它抗病毒药。这种组合物制剂有特别的优点，其治疗病毒的作用(例如皮肤损伤)特别持久并且也对抗病毒的传播。根据本专利技术，可加入各种抗病毒剂，例如阿昔洛韦、伐一阿昔洛韦、贲昔洛韦、BVA-尿嘧啶，阿糖脲苷、碘脱氧尿苷、溴拉韦尔、齐多夫定(AZT)、地荅诺辛(DDI)二脱氧胞苷(DDC)和拉米夫定(3-TC)，特别是阿昔洛韦。这些化合物可以买到，或可按已知的方法制备(见Merck索引，11，Rahway出版本文档来自技高网...

【技术保护点】
缓激肽拮抗剂或其药用盐的用途，用于制备预防或治疗病毒性疾病的药物。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：K沃思，I温克勒，F莱姆贝克，G布雷珀尔，S亨克，J诺尔，
申请(专利权)人：赫彻斯特股份公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]