新的抗血栓形成的制剂及制备方法和用途技术

本发明专利技术涉及一种新的药物制剂，该制剂包括凝血酶抑制剂ＨＯＯＣ－ＣＨ↓［２］（Ｒ）Ｃｇｌ－Ａｚｅ－Ｐａｂ与一种或多种吸收增强剂，本发明专利技术还涉及该药物制剂的制备方法和该制剂在血栓栓塞治疗中的用途，以及应用该制剂对需要抗血栓形成治疗的病人和血栓栓塞病人进行治疗的方法。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的抗血栓形成的制剂及其制备方法和用途专利
本专利技术涉及一种新的药物制剂，包括凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab与一种或多种吸收增强剂，还涉及该药物制剂的制备方法和该制剂在血栓栓塞治疗方面的用途，以及用该制剂对需要这种治疗病人进行治疗的方法。专利技术背景血液凝固既是止血(即防止血液从损坏的血管中丧失)的主要过程又是血栓形成(即由血块造成血管的病理性闭塞)的主要过程。血液凝固是一系列复杂的酶学反应的结果；最终是凝血酶原向具有活性的凝血酶的转变。凝血酶对血液凝固起了重要的作用。它激活血小板，将纤维蛋白原转变为能自发聚合成纤维的纤维蛋白单体，而且凝血酶还能激活因子XIII，该因子反过来又与所述聚合物交联而转变成不溶性的纤维蛋白。凝血酶进一步激活正反馈反应中的因子V和因子VIII。因此预测凝血酶抑制剂将通过对血小板活化、纤维蛋白形成和纤维蛋白稳定过程的抑制作用而成为有效的抗凝剂。通过对所述正反馈机理的抑制，认为该抑制剂在导致血凝固和形成血栓过程的链早期产生抑制作用。凝血酶抑制剂这种肽，和其它肽类物质一样，引入机体后易受到限制或改变吸收。这是由于代谢屏障和物理特性不同的影响所致，如酶降解，易于和制剂中或生物环境下的成分形成配合物，对转运率的限制等。本专利技术药物制剂的一个目的是便于活性成分克服这种障碍，并且使活性剂得到增强的和可重复性吸收，有这种影响并因此对治疗剂有如此帮助的制剂成分称为吸收增强剂。现有技术在现有文献中，有几篇报道和综述涉及到吸收增强剂在药物制剂中的用途。文献报道了不同类型物质的增强特性，例如表面活性剂和脂质、螯合物和聚合物。E J Van Hoog dalem等在制药理论(Pharmac Theor-->Vol 44,407～443(1989))、S Muranishi在治疗药物载体评论(Crit RevTher Drug Carrier Sys Vol 7,1-33(1990))，E S Swenson和W J Curatolo在药物释放评论进展(Adv Drug Deliv Rev Vol 8,39～92,(1992))和Harwood大学出版社1994年出版(Harwood Academic Publishers1994)的关于药物吸收增强(in Drug Absorption Enhancement)(Ed：ABG deBoer)等提供了大量综述性文献。本
技术实现思路
据发现，在含有所述治疗作用的凝血酶抑制剂的药物制剂中，掺入增强剂后可改善具有治疗作用的凝血酶抑制HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab的吸收性。因此，本专利技术的一个目的是提供一种新型的药物制剂和该药物制剂的制备方法，该制剂包括凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab与一种或多种吸收增强剂和任选的药学上适用的载体。获得治疗学上有效药物改良制剂的方法是基于使用吸收增强剂，例如但不限于表面活性剂、脂质、其它药物和聚合物的使用，以便当该药物经不同的给药途径，如口服、直肠、口腔、鼻肺吸入等给药时获得治疗剂的吸收增强和/或减少吸收变化的正性结果。并且这些吸收剂的结合将导致吸收高度增强的正性协同作用。本专利技术所描述的吸收增强作用意指通过制剂中的一种或多种添加剂来获得，例如，但不限于：非甾体抗炎药物和衍生物，如水杨酸钠，5-甲氧基水杨酸钠、吲哚美辛和双氯灭痛；表面活性剂，如非离子型表面活性剂，例如，脱水山梨醇酯(司盘系列)、聚山梨醇(吐温系列)、聚氧乙烯基化乙二醇、单乙醚(如Brij系列)，聚氧化烷基酯(Myri系列)，聚氧乙基烷基酚(象Triton系列)，象糖苷类的烷基葡萄糖苷，例如，十二烷基麦芽糖苷，脂肪酸糖酯，例如，月桂酸蔗糖酯、一硬脂酸蔗糖酯等和皂草苷；两性表面活性剂，例如三甲胺乙内盐(甜菜碱)；阴离子表面活性剂，例如，脂肪醇硫酸酯，聚氧乙基醇硫酸酯，其它的象磺基琥珀酸二辛酯；阳离子表面活性剂，例如，铵化物。胆盐，如二羟基胆盐类的脱氧胆酸钠，三羟基胆盐类的甘氨胆酸钠-->和夫西地酸钠，例如，二羟基夫地酸钠；皂类和脂肪酸及其盐，例如，辛酸、癸酸和癸酸钠；脂质，象甘油脂，例如，甘油-辛酸酯和甘油-油酸酯；磷脂，例如，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)；油，例如，豆油和葵花油；烯胺，如DL-苯丙氨酸和乙酰乙酸乙酯烯胺；螯合剂，例如，EDTA、EGTA和枸椽酸；吩噻嗪，如氯丙嗪；肉毒碱和肽的脂肪酸衍生物，例如，棕榈酰-DL-肉毒碱和N-肉豆蔻酰-L-丙基-L-脯氨酰-甘氨酸盐；其它物质，例如，氮酮，伴刀豆球蛋白A，磷酸盐和膦酸酯衍生物，如DL-α-甘油磷酸酯和3-氨基-1-羟基亚丙基-1，1-二膦酸酯，马来酸二乙酯和丙二酸二乙基乙氧亚甲酯；来自美拉德反应(Maillard reactions)的产物，例如，来自葡萄糖赖氨酸反应的化合物；聚合物，如聚丙烯酸类，例如，Carbopol，Poly Carbophil；聚氨基葡萄糖和聚氨基葡萄糖衍生物；和嵌段共聚物，例如，Poloxamers，poloxamines，和meroxapols。适用的增强剂的组合物是但不限于：脂质和胆盐，例如，甘油-油酸酯和牛磺胆酸钠；脂质和磷脂，例如，中链的甘油酯和卵磷脂；表面活性剂和油，例如，脂肪酸蔗糖酯和豆油；和聚合物和脂质，例如，polycarbophil和甘油-油酸酯。可用的剂型可以是根据已知技术制备的固体、半固体或液体制剂。通常活性物质的组成占制剂重量的0.1～99％，更具体地占需要非肠道给药的制剂重量的0.1～50％，占适合口服给药制剂重量的0.2～90％。适合人体治疗的治疗活性药物的日给药剂量在肠道给药中为每公斤体重0.001～100mg，而非肠道给药每公斤体重为0.001～50mg。增强剂或增强剂组合物将构成制剂重量的0.1～99％。如此获得的制剂将经过不同的机理增加治疗药物的吸收和/或减少治疗药物的吸收可变性。-->本专利技术的药物制剂包括修饰的二肽HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab和所述的吸收增强剂，将用于预防及治疗动脉和静脉血栓栓塞。本专利技术的另一目的是制备上述药物制剂的方法，它包括向治疗活性化合物HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab的溶液中加入吸收增强剂，任选地用缓冲剂将溶液的pH调至治疗上适用的pH范围内，例如5-9，优选7-8，例如7.4，并将所有的成分混合。缓冲剂可以是磷酸盐缓冲液，如K2HPO4：NaH2PO4。像载体、等渗剂如NaCl等本
中的技术人员已知的药物制剂中常用的其它成分，也可以加到本专利技术的药物制剂中。附图简述图1显示了两种吸收增强剂对HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab在肠膜中渗透性的影响。专利技术详述下列描述是对专利技术各方面的说明实验部分一般实验方法质谱在Finnigan MAT TSQ 700型备有电子喷涂设备的三节四极质谱仪上记录。1H NMR和13C NMR谱用BRUKER AC-P300和BRUKER AM500光谱仪测定，前者1H在500.14MHz和13C在125.76MHz下测定，而后者1H在300.13MHz和13C在75.46MHz下测定。约为10～50mg的样品溶解在0.6ml的下本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药物制剂，该制剂包括治疗活性化合物ＨＯＯＣ－ＣＨ↓［２］－（Ｒ）Ｃｇｌ－Ａｚｅ－Ｐａｂ的或者其立体异构体或者其生理上可接受的盐和一种或多种吸收增强剂，以及任选的药物载体。

【技术特征摘要】
SE 1994-12-2 9404196-91、一种药物制剂，该制剂包括治疗活性化合物HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab的或者其立体异构体或者其生理上可接受的盐和一种或多种吸收增强剂，以及任选的药物载体。2、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是表面活性剂。3、按权利要求2的药物制剂，其中表面活性剂是一种烷基糖苷，如糖苷。4、按权利要求2的药物制剂，其中表面活性剂是脂肪酸糖酯。5、按权利要求4的药物制剂，其中脂肪酸糖酯是一硬脂酸蔗糖酯或一棕榈酸蔗糖酯。6、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是一种非甾体抗炎药物或它的衍生物。7、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是胆盐。8、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是脂质。9、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是一种皂、脂肪酸、肉毒碱的脂肪酸衍生物或一种肽。10、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是一种油。11、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是一种烯胺。12、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是一种螯合剂。13、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是一种吩噻嗪。14、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是一种美拉德反应(Maillard reactwns)的产物。15、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是一种聚合物。16、按权利要求1的药物制剂，其中吸收增强剂是氮酮，伴刀豆球蛋白A，磷酸酯或膦酸酯衍生物，马来酸二乙酯或丙二酸二乙基乙氧亚甲酯。17、按权利要求1的药物制...

【专利技术属性】
技术研发人员：JE洛夫罗施，AL昂格尔，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]