用于预防和治疗脑组织损伤的含有半胱氨酸蛋白酶抑制剂的药用组合物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 用于预防和治疗脑组织损伤的药用组合物，它含有作为活性组分的式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐，其中Ｒ↑［１］代表一个具有１－４个碳原子的烷基或具有６－１０个碳原子的、可任选取代的芳基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相同或不同，每一个代表氢或具有１－４个碳原子的烷基或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可结合形成一个具有３－７个碳原子的环；Ｒ↑［４］代表一个可由芳基、环烷基或芳族杂环残基任选取代的低级烷基。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用于大脑组织损伤的预防和治疗药物。
技术介绍
大脑履行多方位的功能，包括调节自主神经系统、控制运动、感知感觉和高级精神活动例如思维。当大脑的血流受损时，中止了对大脑功能必需的葡萄糖和氧的摄取，大脑不能再维持其自身平衡，导致大脑功能严重障碍。大脑组织损伤可由于多种原因引起的脑血流供应不足或系统性因素例如心脏病的复杂的相互作用引起。因此，脑组织损伤不仅可由继发于大脑损伤、脑水肿、脑肿瘤等脑受压引起，还可由涉及血压下降的系统性情况如大出血、心肌梗死、服用降压药物和心律不齐导致的脑血流量减少引起。这类脑组织损伤引起的疾病包括(但不限于)脑血管痉孪、脑血栓形成、脑梗塞、脑栓塞、颅内出血、蛛网膜下腔出血、高血压脑病、一过性局部缺血发作、多梗塞性痴呆、脑动脉硬化和亨廷顿氏舞蹈病。目前对脑组织损伤的药物疗法包括服用大脑血管舒张药例如脑益嗪、环扁桃酯和己酮可可碱；大脑代谢激活剂例如甲氯芬酯盐酸盐、硫辛酸和γ-氨基丁酸；抗凝药例如肝素钠；溶解血栓药例如尿激酶和血小板聚集抑制剂例如阿斯匹林和潘生丁。然而，这些药都不是十分有效。所以，问匙仍未解决。据最近报导，具有钙蛋白酶-抑制活性的亮抑酶肽可保护神经元防止由于大脑局部缺血引起的损伤[Lee K.S.,Frank S.,Vanderklish,P.,Arai A.,Lynch G.,Proc.Natl.Acad.Sci.,88,7233-7237(1991),Rami A.,Krieglstein J.,Brain Res.,609,67-70(1993),WO 92/11850]。然而，在这些报导的研究中，由于考虑到亮抑酶肽不能通过血脑屏障，该药直接给于动物的脑室中。也就是说，该技术实际上不能用于人体。在WO92/11850中公开了经腹膜内给予某些化合物例如钙蛋白酶抑制剂I可保护神经元不受兴奋毒素因子的损害。但有报导认为钙蛋白酶抑制剂I具有细胞毒害性[Inoue S.,Sharma R.C.,Schimke R.T.,Simoni R.D.,J.Biological Chem.,268(8),5894-5898(1993)]，并不能安全地用于人体。最近报导，在大鼠上经静脉给予钙蛋白酶抑制剂Cbz-Val-Phe-H可抑制由于大脑局部缺血引起的细胞病[Hong S.C.,Goto Y.,LanzinoG.,Soleau S.,Kassell N.F.,Lee K.S.,Stroke,25(3),663-669(1994)],但其作用不够强，因此，目前该药还没有在临床上使用。本专利技术涉及预防和治疗大脑组织损伤的药物(克服了以上提到的缺点)和对此类损伤的预防和治疗方法。本专利技术的公开本专利技术的专利技术者试图开发一种预防和治疗大脑组织损伤的药物，它可以容易地通过血脑屏障和使用安全，并且发现了下式(Ⅰ)表示的化合物 其中R1代表一个具有1-4个碳原子的烷基或一个具有6-10个碳原子的可任选取代的芳基；R2和R3可以相同或不相同，每一个代表氢或一个具有1-4个碳原子的烷基，或R2和R3可以连接形成一具有3-7个碳原子的环；R4代表一个低级烷基，该烷基可由芳基、环烷基或芳族杂环残基任选取代；和其药学上可接受的盐显示显著的预防或治疗脑组织损伤的疗效。本专利技术建立在以上发现的基础上。在本
技术实现思路
中，脑组织损伤不仅包括由大脑局部缺血或大脑出血有关的脑组织损伤，也包括由于脑外伤、脑水肿、脑肿瘤等引起的脑受压的脑组织的继发性损伤和涉及显著的血压下降的系统性情况例如大出血、心肌梗死、服用降压药物、心律不齐等引起的大脑循环功能不全导致的脑组织损伤。附图的简要说明附图说明图1是对沙土鼠的海马CA1区中细胞病的影响的表示图。纵座标表示在海马CA1区中正常神经细胞的数量。在图中，a)表示经斯氏t检验与正常组有显著差异性(p＜0.01)；b)表示经斯氏t检验与对照组有显著差异性(p＜0.05)。图2是对沙土鼠的海马CA1区中细胞凋亡的影响的表示图。纵座标表示在海马CA1区中凋亡的神经细胞数量。在图中，a)表示经斯氏t检验与正常组有显著差异性(p＜0.01)；b)表示经斯氏t检验与对照组有显著差异性(p＜0.01)。本专利技术中使用的式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐是在日本专利未审查申请号43464/1997(EPO771565)中公开的已知化合物，一般可以通过其中叙述的方法生产。涉及式(Ⅰ)，当所述氨基酸部分是旋光性异构体时，除另外说明外，它们是L-异构体。再涉及式(Ⅰ)，所提R1的线形或分枝的C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。当然优选甲基。对于R1的C6-C10芳基包括苯基、萘基、茚基、甘菊环基等。优选苯基和萘基。可提供的芳基上的取代基包括例如卤素(例如氟、氯等)、线形或分枝的C1-C5烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等)、三氯代甲基、线形或分枝C1-C5烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基等)、羟基、C2-C5酰氧基(例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基等)、羧基和C2-C5酰基(例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等)。优选卤素和C1-C5烷基。更优选氟、氯和甲基。对于R1的任选取代的C6-C10芳基优选实例是4-氟苯基、4-氯苯基、对甲苯基和2-萘基。对于R2和R3所提到的线形或分枝的C1-C4烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等。优选是丙基、异丙基和叔丁基。更优选异丙基。涉及R2和R3，其中之一优选是氢，另一个是丙基、异丙基、异丁基或叔丁基。更优选R2是丙基、异丙基、异丁基或叔丁基和R3是氢。更加优选R2是异丙基，R3是氢。可由R2和R3结合形成的C3-C7环包括亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基等。特别优选亚环戊基和亚环己基。对于R4所提到的低级烷基包括具有1-6个碳原子的线形或分枝基团例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基。2-乙基丁基等。优选是甲基和异丁基。以上提到的低级烷基可由以下芳基、环烷基或芳族杂环残基取代。芳基包括苯基、1-萘基、2-萘基等，特别优选苯基。环烷基优选包括C3-C6环烷基；例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。特别优选环己基。芳族杂环残基包括杂单环残基(每一个含有至少一个选自氧、氮和硫的作为环成员的杂原子)和相应稠合的杂环残基。此杂单环残基包括(但不限于)吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基等。稠合的杂环残基包括(但不限于)吲哚基、喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲唑基、喹唑啉基、2,3-二氮杂萘基、喹喔啉基等。特别优选吲哚基。用R4表示的、可由芳基、环烷基或芳族杂环残基取代的低级烷基的优选实例是异丁基、苄基、环己基甲基和吲哚-3-基甲基。代表性的式(Ⅰ)化合物是N-(2-萘磺酰基)-L-缬氨酰-L-亮氨醛，N-(4-氟苯基磺酰基)-L-本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于预防或治疗脑组织损伤的药用组合物，它包括作为活性组分的下列式（Ⅰ）的化合物或其药学上可接受的盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表一个具有１－４个碳原子的烷基或具有６－１０个碳原子的、可任选取代的芳基；Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可以相 同或不同，每一个代表氢或具有１－４个碳原子的烷基或Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］可结合形成一个具有３－７个碳原子的环；Ｒ↑［４］代表一个可由芳基、环烷基或芳族杂环残基任选取代的低级烷基。

【技术特征摘要】
JP 1998-3-20 72280/981．用于预防或治疗脑组织损伤的药用组合物，它包括作为活性组分的下列式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐 其中R1代表一个具有1-4个碳原子的烷基或具有6-10个碳原子的、可任选取代的芳基；R2和R3可以相同或不同，每一个代表氢或具有1-4个碳原子的烷基或R2和R3可结合形成一个具有3-7个碳原子的环；R4代表一个可由芳基、环烷基或芳族杂环残基任选取代的低级烷基。2．权利要求1的药用组合物，其中式(Ⅰ)中的R1是可由氟、氯或甲基取代的苯基或萘基。3．权利要求1的药用组合物，其中式(Ⅰ)中的R1选自甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、对甲苯基和2-萘基。4．权利要求1的药用组合物，其中式(Ⅰ)中的R2是丙基、异丙基或叔丁基，R3是氢。5．权利要求1的药用组合物，其中式(Ⅰ)中的R2是异丙基，R3是氢。6．权利要求1的药用组合物，其中式(Ⅰ)中的R2和R3结合形成亚环戊基或亚环己基。7．权利要求1的药用组合物，其中式(Ⅰ)中的R4选自异丁基、苄基、环己基甲基和吲哚-3-基甲基。8．权利要求1的药用组合物，其中所述活性组分是N-(4-氟苯基磺酰基)-L-缬氨酰-L-亮氨醛或其药学上可接受的盐。9．权利要求1-8中任一项的药用组合物，其中脑组织损伤与大脑血液循环不足有关。10．用于预防或治疗大脑组织损伤的方法，它包括给予温血动物有效量的式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐 其中R1代表一个具有1-4个碳原子的烷基或具有6-10个碳原子的、可任选取代的芳基；R2和R3可以相同或不同，每一个代表氢或具有1-4个碳原子的烷基或R2和R3可结合形成一个具有3-7个碳原子的环；R4代表一个可由芳基、环烷基或芳族杂环残基任选取代的低级烷基。11．权利要求10的方法，其中式(Ⅰ)中的R1是可由氟、氯或甲基取代的苯基或萘基。12．权利权要10的方法，其中式(Ⅰ)中的R1选自甲基、4-氟苯基、4-氯苯基、对甲苯基和2-萘基。13．权利要求10的方法，其中式(Ⅰ)中的R2是丙基、异丙基或叔丁基，R3是氢。14．权利要求10的方法，其中式(Ⅰ)中的R2是异丙基，R3是氢。15．权利权求10的方法，其中式(Ⅰ)中的R2和R3结合形成亚环戊基或亚环己基。16．权利要求10的方法，其中式(Ⅰ)中的R4选自异丁基、苄基、环己基甲基和吲哚-3-基甲基。17．权利要求10的方法，其中所述活性组分是N-(4-氟苯基磺酰基)-L-缬氨酰-L-亮氨醛或其药学上可接受的盐。18．权利要求10-17中任一项的方法，其中所述脑组织损伤与大脑血液循环不足有关。19．下式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐在...

【专利技术属性】
技术研发人员：东光佳，吉田征夫，坂本雄二，井上淳，
申请(专利权)人：千寿制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]