一种用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的药物组合物，其包含： （１）ＡＣＥ抑制剂－下式的贝那普利： ＊＊＊ 或下式的贝那普利拉： ＊＊＊ 或其药用盐；以及 （２）ＡＴ↓［１］拮抗剂－下式的维沙坦： ＊＊＊ 或其药用盐。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
含有贝那普利或贝那普利拉和维沙坦的药物组合物有不同的途径可对肾素-血管紧张素级联反应的不同阶段进行可调控地介入，从而有可能以不同方式对血压调节产生影响。血管紧张素原是一种α2-巨糖蛋白，它被肾素酶裂解成十肽血管紧张素I，后者仅有十分微弱的生物活性。级联反应的下一步是通过主要结合在内皮中的血管紧张素转换酶(ACE)的作用进一步除去2个氨基酸，形成血管紧张素II。后者被认为是最强的天然血管收缩药之一。用所谓ACE抑制剂阻断血管紧张素I到血管紧张素II的酶降解反应是一种调节血压的有效方法，因此它也使治疗充血性心力衰竭的方法成为可能。典型的常规ACE抑制剂是下式活性成分3-[(1-(乙氧羰基)-3-苯基-(1S)-丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-(3S)-benzazepine-1-乙酸[贝那普利(benazepril)]：或(见EP 72352)下式(3S)-3-[[(1S)-(1-羧基-3-苯丙基)氨基]-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-benzazepine-1-乙酸[贝那普利拉(benazeprilat)](见EP 72352)：-->及其药用盐。特别值得提到的还有一盐酸化物(盐酸贝那普利)。血管紧张素II的血管收缩作用是由于它作用于非横纹肌细胞，刺激肾上腺素生成激素-肾上腺素和去甲肾上腺素-的产生，并在产生的去甲肾上腺素的作用下增加交感神经系统的活动。血管紧张素II还影响电解质平衡，在肾脏中产生抗尿钠排泄作用和抗利尿作用，由此一方面促进垂体释放加压素肽，另一方面促进肾上腺肾小球释放醛甾酮。所有这些影响都对血压调节起重要作用。血管紧张素II可与靶细胞表面的专一受体相互作用。现已能鉴别出被称为AT1和AT2受体的受体亚型。最近为鉴别结合在AT1受体上的物质做了大量的研究。这类活性物质通常被称为血管紧张素II拮抗剂。由于其对AT1受体的抑制作用，这类拮抗剂可被用于例如抗高血压户治疗充血性心力衰竭。血管紧张素II拮抗剂因此而被理解成结合在AT1受体亚型的活性成分。它们包括具有不同结构特征的化合物。典型的AT1拮抗剂是下式活性成分(S)-N-(1-羧基-2-甲基-丙-1-基)-N-戊酰-N-[2’(1H-四唑-5-基)联苯-4基-甲基]胺[维沙坦(valsartan)]：(见EP 443983)及其药用盐。典型的贝那普利和维沙坦的药用盐是酸加成盐。这些酸加成盐可以用下述酸生成，例如强无机酸，典型的有矿物酸如硫酸，磷酸或氢卤酸；强有机酸，典型的有可能被例如卤素取代的C1-C4链烷羧酸，典型的有乙酸；可能是不饱和的二羧酸，例如草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，延胡索酸，邻苯二甲酸或对苯二甲酸；羟基羧酸，如抗坏血酸，乙醇酸，乳酸，苹果-->酸，酒石酸或柠檬酸；氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸；苯甲酸或有机磺酸；可能被卤素取代的C1-C4链烷酸或芳基磺酸；甲烷-或对-甲苯磺酸。由碱生成的适当盐典型地是金属盐，如碱金属盐或碱土金属盐，典型的有钠，钾或镁盐，或铵盐或有机胺，如吗啉，硫代吗啉，哌啶，吡咯烷，单、双或三低级烷胺，典型的有乙胺，叔丁胺，二乙胺，二异丙基胺，三乙胺，三丁胺或二甲基丙胺；或单、双或三羟基低级烷胺，典型的有单、双或三乙醇胺。也可使用相应的内盐。许多试验也力图开发不同活性成分的组合物，以用于治疗高血压和充血性心力衰竭。这类组合物具有的优点是，例如组合物中使用的各成分的剂量明显少于每个成分单独使用时的有效剂量。例如，如果组合物中使用了具有不同作用机制的抗高血压药物，通常会得到加和的疗效。然而，本专利技术的目的是一方面提供具有协同作用的组合物，另一方面使药效时间延长。PCT申请WO 94/28924公开了ACE抑制剂与血管紧张素II拮抗剂的组合物。在依那普利(enalapril，ACE抑制剂)与洛沙坦(losartan，AT1拮抗剂)的组合物的临床实验中，给定剂量的组合物的降血压作用与依那普利降血压作用相比没有显示出明显的协同作用，仅能确定有加和作用。而且在上述专利申请中用洛沙坦和依那普利组合物治疗之后没有显示出药效的延长。因此，实际上这个专利申请不能说明这样的强力ACE抑制剂与AT1拮抗剂的组合物能在人体中产生协同的降血压作用。因此它称不上疗效显著。然而，已公开的WO 94/28924显示这两种标明的活性成分的组合应用却起着增加肾脏血流速率的作用。类似地，Azizi等人(Circulation 1995；92：825-834)发现将ACE的抑制作用和AT1的拮抗作用相结合(卡托普利和洛沙坦的组合物)对降血压有加和效果，而使用卡托普利和洛沙坦的组合物没有使平均降压时间延长。更出人意料的是，实验发现联合施用ACE抑制剂-贝那普利或其药用盐，和AT1拮抗剂-维沙坦或其药用盐，不仅具有协同的抗高血压作用，而且也意外地观察到药效时间的延长。这些意外的效果的优点是可以减小用药剂量和减少用药的频度。这符合被治疗患者需要和要求。此外，在一些患者中出现的副作用被降到最低。联合地封闭血管紧张素转化酶和AT1受体，还有利地显著降低了有收缩-->血管作用的血管紧张素II的增加了的循环。协同作用应被理解为在下述情况下出现，即两种活性成分一起施用，比如两者在一个组合的单位剂量形式中施用，或一种成分在另一种成分之后施用，或两者单独地施用，并且组合物的组合效果比两个成分的单独使用效果的代数和要高，即达到高于加和的药效。协同作用可由例如下述遥测(telemetering)实验证实：为此实验准备22到25周龄的自发高血压大鼠(SHR)。这样的大鼠可购自Taconic Farms，Germantown，New York(Tac：N(SHR)fBR)。在实验开始至少一个月前将无线电遥测装置植入全部受试动物的低腹主动脉。无线电发射器用丝线固定在内腹肌上。心血管参数不断由无线电发射器传出，使得在不影响大鼠笼内活动的情况下搜集数据。动物在受控的温度和大气湿度下关在笼中，昼夜相间12小时。每周测量大鼠体重。通常5只大鼠为一组。其中一组只接受维沙坦；另一组接受贝那普利；还有一组接受维沙坦和贝那普利的组合物；第四组接受剂量不同的维沙坦和贝那普利组合物；最后一组只接受赋形剂(0.15N氢氧化钠)作为对照。用微量泵皮下连续给药14天间隔以上。在这些实验中，用计算机数据检测系统(DataSciences Inter.，Inc.)测量平均动脉压和心跳。每十分钟测量平均动脉压和心跳十秒钟并做记录。每天报告每只大鼠的24小时平均值，包含144个数据点。血压基线由植入微量泵前连续3天测得的平均值确定。施用活性成分期间的取值按24小时平均值计算。在第十四天时移去微量泵，在停止施用活性成分后继续观察药效7天。研究表明，1.5毫克/公斤/天非组合施用1.5毫克/公斤/天的贝那普利和维沙坦可使血压降低约20mm Hg。与之相反，组合施用1.5毫克/公斤/天的贝那普利和1.5毫克/公斤/天的维沙坦可使血压显著降低约50mm Hg。此外，药效的恒定时间延长到16小时，下降但仍明显的药效时间达到至少21小时。用无线电遥测评价药物对自发高血压大鼠的平均动脉压的长期药效，所进行的附加实验的结果如下：-->化合物剂量[毫克/公斤/天]本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种用于治疗高血压、充血性心力衰竭和肾衰竭的药物组合物，其包含：(1)ACE抑制剂-下式的贝那普利：或下式的贝那普利拉：或其药用盐；以及(2)AT1拮抗剂-下式的维沙坦：或其药用盐。2.权利要求1的组合物，其中活性成分(1)是贝那普利一盐酸化物，活性成分(2)是维沙坦。3.权利要求1或权利要求2的组合物，其含有约5毫克到约40毫克的活性成分(1)。4.权利要求3的组合物，其含有约10毫克到约40毫克的活性成分(1)。5.权利要求3的组合物，其含有约10毫克或约20毫克的活性成分(1)。6.权利要求3的组合物，其含有约10毫克的活性成分(1)。7.权利要求1到6中任一权项的组合物，其含有约20毫克到约160毫克的活性成分(2)。8.权利要求7的组合物，其含有约...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·德加斯帕罗，R·L·维布，D·S·科恨，
申请(专利权)人：诺瓦蒂斯有限公司，
类型：发明
国别省市：
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