一种组合物，它包含治疗学上有效量的血管紧张素转化酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂，所述醛固酮受体拮抗剂存在的量在治疗学上可有效拮抗醛固酮的生理效应，但该量不足以使所述醛固酮受体拮抗剂引起不利的副作用。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
血管紧张素转化酶抑制剂、降低副作用量的醛固酮拮抗剂和利尿剂的组合物专利
本专利技术描述了血管紧张素转化酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂的组合物用于治疗循环系统疾病，包括心血管疾病如心力衰竭，高血压和充血性心力衰竭。特别有意义的是螺甾内酯类醛固酮受体拮抗剂与血管紧张素转化酶抑制剂和利尿剂的联合疗法，其中使用降低副作用量的醛固酮受体拮抗剂。 专利技术背景心肌(或心脏)衰竭，即心力衰竭(“HF”)，不管其是否是以前的心肌梗塞(1次或多次)，与高血压相关的心脏疾病，或原发性心肌病的结果，都是世界范围的主要健康问题。在过去几十年里，有症状的心力衰竭发病率逐步上升。按临床术语，代偿失调性心力衰竭包括由于器官充血和组织低灌注引起的一群体征和症状，从而形成充血性心力衰竭(CHF)综合征。充血主要由于增加的静脉压和相对于食物Na+摄入而言不充分的钠(Na+)排泌引起，并且重要地与醛固酮(ALDO)的循环水平有关。异常的Na+潴留通过整个肾单位中的小管上皮细胞发生，包括远端小管的靠后部分和皮质收集管，在这些部位存在着醛固酮受体位点。ALDO是体内最有效的盐皮质激素。如术语盐皮质所暗含，这种类固醇激素具有水盐代谢调节活性。它不仅在肾脏中，还在下胃肠道和唾液腺和汗腺中促进Na+再吸收，这些组织各代表着典型的ALDO响应组织。ALDO以钾(K+)和镁(Mg2+)的排泌为代价调节Na+和水的吸收。ALDO也可在非上皮细胞中引起响应。由相对于食物Na+摄入不相适应的血浆ALDO水平慢性升高所引起的这些响应对于心血管系统的结构具有不利后果。因此，ALDO可因多种原因参与心肌衰竭的进程。多种因素调节ALDO合成和代谢，其中很多在心肌衰竭患者中起作用。这些因素包括促进ALDO合成的肾素以及非肾素依赖性因素(如K+，ACTH)。肝血流通过调节循环ALDO的清除率而帮助确定ALDO血浆浓度，这是心力衰竭中的一项重要因素，其特征在于心输出量和肝血流-->降低。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(“RAAS”)是在调节压力/容量体内平衡以及在高血压的进展中涉及的一种激素机制，高血压是一种前驱疾病，与更严重的心血管疾病如充血性心力衰竭的进程有关。肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活开始于肾素这种酶从肾脏中近肾小球细胞的分泌。该肾素酶作用于一种天然产生的底物血管紧张素原而释放出一种十肽，即血管紧张素I。此十肽被血管紧张素转化酶(“ACE”)裂解而得到一种八肽，即血管紧张素II，它是本系统中最有活性的物质。此八肽，即血管紧张素II，是一种强的血管收缩因子并且还产生其它生理学效应如刺激醛固酮分泌，促进钠和液体潴留，抑制肾素分泌，增加交感神经系统活性，刺激血管加压素分必，引起正性心肌收缩增强效应和调节其它激素系统。现已强调将尽量降低醛固酮过多症作为优化患者治疗的基础。这包括在用常规利尿剂治疗的患者中和用血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂治疗的患者中ALDO受体拮抗的重要性，这些患者由于体位性低血压而常只能使用小剂量ACE抑制剂。这种患者可出现可能与血浆ALDO水平升高相关的心力衰竭症状的复发。许多醛固酮受体阻断药物和它们在人类中的效应是公知的。例如，螺甾内酯是一种通过竞争性抑制醛固酮结合作用于盐皮质受体水平的药物。这种类固醛性化合物已被用于在肾脏远端小管中阻断醛固酮依赖性钠转运以减轻水肿和治疗原发性高血压和原发性醛固酮过多症〔F.Mantero等人，临床科学分子医学(Clin.Sci Mol Med.)，45(Suppl1)，219s-224s(1973)〕。螺甾内酯也常用于治疗其它高醛固酮相关疾病如肝硬化和充血性心力衰竭〔F.J.Saunders等，螺内酯；螺甾内酯；综述，Searle，纽约(1978)〕。逐渐增加螺甾内酯剂量，从每日1mg至400mg〔即1mg/日，5mg/日，20mg/日〕，被用于螺甾内酯不耐受患者，以治疗肝硬化相关性腹水〔P.A.Greenberger等人，N.Eng.Reg.Allergy Proc.7(4)，343-345(Jul-Aug，(1986)〕。已认识到心脏纤维化的进展对血管紧张素II和醛固醇的循环水平敏感，而且在动物模型中醛固酮拮抗剂螺甾内酯防止心肌纤维化，从而将醛固酮与过量胶原沉积相联系〔D.Klug等人，美国心血管杂志(Am.JCardiol)，71(3)，46A-54A(1993)〕。在动物模型中螺甾内-->酯已显示防止纤维化，而不管是否已发生了左室肥大和存在高血压〔C.G.Brilla等人，分子细胞学心血管杂志(J.Mol.Cell.Cardiol)，25(5)，563-575(1993)〕。当口服施用钾补充剂或其它保钾治疗被认为不适当时，每日25mg至100mg剂量的螺甾内酯被用于治疗利尿剂引起的低血钾〔医师案头参考(Physicians’Desk Reference，第46版，p2153，Medical Economics Company Inc.，蒙特维尔，新泽西(1992)〕。以前的研究已显示抑制ACE可通过基本完全阻碍血管紧张素II的形成而抑制肾素-血管紧张素系统。许多ACE抑制剂也被临床使用以控制高血压。当ACE抑制剂能有效控制血压时，副作用是常见的，包括慢性咳嗽、皮疹、味觉丧失、蛋白尿和嗜中性白细胞缺乏症。然而，虽然ACE抑制剂有效地阻断血管紧张素II的形成，但在一些有心血管疾病的患者中醛固酮水平并未得到很好的控制。例如，虽然接受卡托普利的高血压患者中得到持续的ACE抑制，但观察到血浆醛固酮逐渐回到基线水平〔J.Staessen等人，内分泌学杂志，91，457-465(1981)〕。对于接受佐芬普利的心肌梗塞患者观察到类似效应〔CBorghi等，临床药理学杂志，33，40-45(1993)〕。此现象被称为“醛固酮逸脱”。用两组大白鼠对照治疗，一组接受螺甾内酯皮下处理，另一组用卡佐普利处理，发现螺甾内酯能预防高血压大白鼠组中的纤维变性〔C.G Brilla等人，J.Mol.Cell.Cardiol，25，563-575(1993)〕。醛固酮拮抗剂和ACE抑制剂的组合物已被研究用于心力衰竭的治疗。已知在血浆醛固酮水平升高的患者中死亡率较高，并且当CHF进展时由于RAAS的激活醛固酮水平增高。利尿剂的常规使用可进一步升高醛固酮水平。ACE抑制剂始终抑制血管紧张素II的产生，但仅发挥轻微和一过性抗醛固酮效应。已提出联合使用ACE抑制剂和螺甾内酯来提供对整个RAAS的基本抑制。例如，依那普利和每日25mg剂量的螺甾内酯的组合物已被施用于进行血压监测的非卧床患者〔P.Poncelet等人，美国心血管杂志，65(2)，33K-35K(1990)〕。在一项90位患者的研究中，螺甾内酯50mg/日～100mg/日(平均73mg/日)与卡托普利的组合物被施用并发现对于控制顽固性CHF有效而不出现高钾血症〔U.Dahlstrom等人，-->美国心血管杂志，71，29A-33A(1993年1月21日)〕。与ACE抑制剂一起施用的剂量为100mg/日的螺甾内酯被报告在16例充血性心力衰竭患者中有13例高度有效，试验性给予25mg/日至50mg/日螺甾内酯维持剂本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种组合物，它包含治疗学上有效量的血管紧张素转化酶抑制剂、醛固酮受体拮抗剂和利尿剂，所述醛固酮受体拮抗剂存在的量在治疗学上可有效拮抗醛固酮的生理效应，但该量不足以使所述醛固酮受体拮抗剂引起不利的副作用。2.权利要求1的组合物，其中所述醛固酮受体拮抗剂是一种螺甾内酯类化合物。3.权利要求2的组合物，其中所述螺甾内酯类化合物是螺甾内酯。4.权利要求1的组合物，其中血管紧张素转化酶抑制剂选自阿拉普利，贝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪达普利，赖诺普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增压素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉，螺普利，Bioproject BP1.137，Chiesi CHF1514，Fisons FPL-66564，idrapril，Marion Merrell Dow MDL100240，perindoprilat和ServierS-5590。5.权利要求4的组合物，其中所述血管紧张素转化酶抑制剂选自阿拉普利，贝那普利，卡托普利，西拉普利，地拉普利，依那普利，enalaprilat，福辛普利，福辛普利拉，咪达普利，赖诺普利，培哚普利，喹那普利，雷米普利，乙酸肌丙增压素，替莫普利，群多普利，ceranapril，莫昔普利，喹普利拉和螺普利。6.权利要求1的组合物，其进一步的特征在于所述血管紧张素转化酶抑制剂和所述醛固酮受体拮抗剂在所述组合物中的重量比例范围为：所述血管紧张素转化酶抑制剂比所述醛固酮受体拮抗剂为约0.1比1至约25比1。7.权利要求6的组合物，其中所述重量比例范围为约0.5比1至约15比1。8.权利要求7的组合物，其中所述重量比例范围为约0.5比1至约5比1。9.一种三联疗法，用于在患有或易患多种心血管疾病的受试者中治疗心血管疾病，其中所述三联疗法包括施用治疗学上有效量的血管紧张素转化酶抑制剂和利尿剂，以及以治疗学上有效拮抗醛固酮但又不足以引起不利副作用的量施用一种醛固酮受体拮抗剂。10.权利要求9的三联疗法，其中所述受试者患有或易患心力衰竭并且所述受试者还需要避免高血钾的发生。11.权利要求10的三联疗法，其中所述受试者还易患充血性心力衰竭。12.权利要求10的三联疗法，其中所述受试者还易患高血压。13.权利要求10的三联疗法，其进一步特征在于依次施用所述血管紧张素转化酶抑制剂、...
【专利技术属性】
技术研发人员：T·E·马克劳兰，A·T·佩雷兹，
申请(专利权)人：G·D·瑟尔公司，
类型：发明
国别省市：
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