吡咯烷基异羟肟酸化合物及其制备方法技术

一种下式化合物及其盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ａ为氢，羟基或ＯＹ，其中Ｙ为羟基保护基； Ａｒ为被一个或多个选自卤素，羟基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，ＣＦ↓［３］，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，以及羧基－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基的取代基任意取代的苯基； Ｘ为苯基，萘基，二苯基，２，３－二氢化茚基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，１－四氢萘酮－６－基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］亚烷基二羟基，吡啶基，呋喃基和噻吩基，这些基团被不超过３个选自卤素，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基，羟基，ＮＯ↓［２］，ＣＦ↓［３］和ＳＯ↓［２］ＣＨ↓［３］的取代基任意取代；以及 Ｒ为氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基，或一种羟基保护基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
吡咯烷基异羟肟酸化合物及其制备方法                   
本专利技术涉及新异羟肟酸衍生物和其药物可接受的盐，以及含有它们的药物组合物。这些化合物和组合物可用作治疗哺乳动物(尤其是人)的止痛剂，消炎药，利尿剂，麻醉剂或神经保护剂，或者用于治疗中风或功能性肠病(如腹痛)的药剂。                    
技术介绍
类鸦片止痛药如吗啡在治疗上有效，但是其使用却因副作用如药物依赖性而受到严格控制。因此，需要非常有效而且引起药物依赖性倾向小的止痛药。已经进行的大量药理学和生物化学的研究寻找类鸦片肽和类鸦片受体。而且在许多物种包括人的外周神经中类鸦片受体亚型如μ、δ、κ的发现，已经为制造新的止痛药创立了开端。由于类鸦片止痛药如吗啡被认为充当一种μ-受体兴奋剂，已经研究了从基于μ-受体兴奋剂的活动中分离出基于κ-受体兴奋剂的活动。最近，基于上述观点已经报道了κ-受体兴奋剂，例如EMD-60400：A.Barber等，Naunyn-Schmled.Arch.Pharmacol.，345(增刊)：Abst456。实际上其中的某些兴奋剂已在临床试验方面进行了研究(Med.Res.Rev.，12，525(1992))。但是，即使是应用一种选择性κ-受体兴奋剂，大剂量的使用也会带来副作用例如镇静。因此，需要提供对类鸦片κ-受体具有较好兴奋性的化合物，尤其是仅具有低镇静性的化合物。                    本专利技术的简要描述-->本专利技术提供了下式化合物及其盐：其中A为氢，羟基或OY，其中Y为羟基保护基；Ar为可被一个或多个(最好不超过3个)选自卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，CF3，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，以及羧基-C1-C4烷基氧基的取代基任意取代的苯基；X为苯基，萘基，联苯基，2，3-二氢化茚基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，1-四氢萘酮-6-基，C1-C4亚烷基二羟基，吡啶基，呋喃基和噻吩基，这些基团可被不超过3个选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，NO2，CF3和SO2CH3的取代基任意取代；以及R为氢，C1-C4烷基，或一种羟基保护基。本专利技术式(I)异羟肟酸衍生物对类鸦片κ-受体具有显著兴奋性，其中A为氢或羟基，R为氢或C1-C4烷基。因此，这些κ兴奋剂可特别用作哺乳动物尤其是人的止痛剂。它们还可以用作治疗哺乳动物(尤其是人)的消炎药，利尿药，麻醉剂或神经保护剂，或者一种治疗中风或功能性肠病(如腹痛)的药剂。因此，本专利技术还提供一种药物组合物，可以用作一种治疗哺乳动物(尤其是人)的止痛药，消炎药，利尿药，麻醉剂或神经保护剂，或者一种治疗中风或功能性肠病(如腹痛)的药剂，此药物组合物含有一种有效治疗量的式(I)异羟肟酸或其药物可接受的盐，其中A为氢或羟基，R为-->氢，C1-C4烷基，以及一种药物可接受的载体。式(I)化合物可用作式(I)κ兴奋剂的化学中间体，其中OY和OR二者或之一代表被护羟基。典型的羟基保护基为苯甲基，三苯甲基，四氢吡喃基，甲氧甲基和R1R2R3Si，其中R1、R2和R3均为C1-C6烷基或苯基。本专利技术优选κ兴奋剂化合物组由式(I)化合物组成，其中A为氢或羟基，Ar为苯基，X为被不超过3个选自氯、甲基和CF3的取代基取代的苯基，特别优选3，4-二氯苯基，而R为氢。与Ar基连接的碳原子的优选构型为(S)。本专利技术的优选化合物为：2-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺；N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(4-三氟甲苯基)乙酰胺；N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(2，4，6-三甲苯基)乙酰胺；2-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)苯乙基]乙酰胺；2-(4-溴苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-2-(4-三氟甲苯基)乙酰胺；2-(4-氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；2-(2，3-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；2-(2，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；2-(2，5-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；2-(2，6-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；-->N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺；2-(3，4-二氯苯基)-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；以及2-(3，4-二甲苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺。另外，本专利技术还提供一种式(II)的化合物及其盐：其中A为氢，羟基或OY，其中Y为羟基保护基；Ar为可被一个或多个选自卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，CF3，C1-C4烷氧基-C1-C4烷基氧基，以及羧基-C1-C4烷氧基的取代基任意取代的苯基；R为氢，C1-C4烷基，或一种羟基保护基。这些式(II)化合物可用作制备式(I)化合物的中间体。本专利技术还提供了制备(I)异羟肟酸及其中间化合物式(II)的方法。本专利技术的详细描述本专利技术式(I)κ兴奋剂可用许多方法制备。例如，可以容易地按照反应式(1)所示的方法制备。-->反应式1因此，式(I)k兴奋剂化合物，其中A为氢或羟基，R为氢，可以通过一种式(VI)化合物与一种式XCH2COOH的羧酸反应后，去掉保护基-->P和A1中的保护基(如果需要)而制备。这是一个常规的酰化反应，可以用本领域的普通技术人员已知的一般方法完成。但是，用一种式XCH2COOH酸酰化一种式(VI)化合物的简便方法包括：在一种碳化二亚胺化合物存在下偶合此两种化合物。一种特别容易得到的碳化二亚胺化合物为盐酸1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳化二亚胺，它有时被称作水溶性碳化二亚胺，或WSC。通过在-30至100℃温度范围内(通常为0至30℃)在适宜溶剂中将略过量的碳化二亚胺与等量的酸和胺接触而完成此反应。适宜的溶剂为不活泼的芳烃，醚，卤代烃，特别适宜的是二氯甲烷。此反应进行大约30分钟至24小时，通常在室温下为30分钟至3小时。产物可以用一般技术分离和纯化。可应用针对所选择特殊保护基的适宜方法除去保护基P，以及A1中的任意保护基。因此典型的保护基为苯甲基。可通过催化氢化除去它。用于催化氢化的适宜催化剂为Pd/C、Pearlman催化剂、Pd黑或Pd/BaSO4，尤其是10％Pd/C。P和A1另一种简便的保护基为四氢吡喃本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种下式化合物及其盐：其中A为氢，羟基或OY，其中Y为羟基保护基；Ar为被一个或多个选自卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，CF3，C1-C4烷氧基-C1-C4烷氧基，以及羧基-C1-C4烷氧基的取代基任意取代的苯基；X为苯基，萘基，二苯基，2，3-二氢化茚基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，1-四氢萘酮-6-基，C1-C4亚烷基二羟基，吡啶基，呋喃基和噻吩基，这些基团被不超过3个选自卤素，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，羟基，NO2，CF3和SO2CH3的取代  基任意取代；以及R为氢，C1-C4烷基，或一种羟基保护基。2.一种根据权利要求1所述的化合物，其中A为氢或羟基，R为氢或C1-C4烷基。3.一种根据权利要求2所述的化合物，其中Ar为苯基。4.一种根据权利要求3所述的化合物，其中X为被不超过3个选自氯，甲基，CF3的取代基取代的苯基，R为氢。5.一种根据权利要求4所述的化合物，其中X为3，4-二氯苯基。6.一种根据权利要求4所述的化合物，选自2-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]乙酰胺；N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(2，3，6-三氯苯基)乙酰胺；N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(4-三氟甲苯基)乙酰胺；N-羟基-N-[1-(S)-苯基-2-(1-吡咯烷基)乙基]-2-(2，4，6-三甲苯基)乙酰胺；2-(3，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)苯乙基]乙酰胺；2-(4-溴苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]-2-(4-三氟甲苯基)乙酰胺；2-(4-氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；2-(2，3-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；2-(2，4-二氯苯基)-N-羟基-N-[2-(3-(S)-羟基吡咯烷-1-基)-1-(S)-苯乙基]乙酰胺；2-(2，5-二氯苯基)-N-羟基...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊藤文隆，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：