一种含有凝血酶抑制剂美拉加群的水性药物制剂,及该制剂在制备通过鼻内给药治疗血栓栓?制造技术

一种水性药物制剂，包含凝血酶抑制剂ＨＯＯＣ－ＣＨ↓［２］－（Ｒ）－Ｃｇｌ－Ａｚｅ－Ｐａｂ（美拉加群）或其药物可接受的衍生物，用于鼻内给药。（*该技术在2023年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,及该制剂在制备通过鼻内给药治疗血 ...的制作方法
本专利技术涉及一种包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(下文中是美拉加群)或其药物可接受衍生物的水性制剂，该制剂在治疗血栓栓塞中的用途，以及使用所述制剂通过一定的给药途径治疗有此需要的患者的方法。血液凝固是止血(例如阻止受伤血管失血)和血栓形成(例如血块造成的血管病理性阻塞)中的关键步骤。凝固是一系列复杂的酶促反应的结果；关键性步骤之一是凝血酶原转变成活性凝血酶。凝血酶在凝固过程中扮演了重要角色。它能够活化血小板，将纤维蛋白素原转变成纤维蛋白单体，其中纤维蛋白自发聚合成单纤维，它还能够活化XIII因子，其中XIII因子依次将聚合物交联成不溶性纤维素。凝血酶还可以在正反馈反应中活化V因子和VIII因子。因此期望凝血酶抑制剂能够通过抑制血小板活化、纤维蛋白形成和纤维蛋白的稳定性产生有效的抗凝血作用。期望这些抑制剂通过抑制正反馈机制，能够在导致凝固和血栓形成的相互作用链的早期发挥抑制作用。美拉加群是一种有效发育的凝血酶抑制剂。像许多其他的肽状物质一样，肽或肽状凝血酶抑制剂在服用时很容易达到有限的吸收。这可能是由于代谢和身体特性的不同障壁的影响所致，例如酶降解、趋向于和制剂或生物学环境中的组分形成络合物、上皮转运中的限制等等。在寻求活性化合物理想的吸收和良好的药物动力学分布过程中，可以使用很多不同的给药途径，例如口服、直肠给药、含服、鼻内给药、肺部给药、吸入途径等，并且现有技术公开了很多不同的给药途径，如WO 96/16671(US 5,795,896)公开了与美拉加群制剂尤其相关的内容。此外，有可能需要在一整天中频繁使用药物活性化合物，以保持血浆和/或机体组织中有效成分的理想治疗水平。特别是对于在相当长时间内想要提供均匀反应的情况，最常规使用的给药途径是口服和非消化道给药。然而，非消化道给药不方便，而口服给药可能造成不能接受的低生物利用率。鼻内给药对于某些药物而言可以代替口服或非消化道给药，虽然很多因素可能会影响鼻粘膜对不同化合物的渗透性，并且这种给药方式通常不太吸引人。鼻内给药的潜在优点为鼻上皮细胞的高渗透性和快速吸收，其中快速吸收是因为鼻腔表面积相当大并且血流量相对较高。另外，自我药疗法很容易并且很方便。本专利技术的一个目的是提供包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的药物制剂，其适合于鼻内给药，并且提供具有理想的吸收特性和良好的药物动力学分布。为了达到适合的吸收，这种治疗活性药物可能有很多不同的制剂形式。例如，WO 96/16671讨论了吸收增强剂的应用，例如但不限于表面活性剂、螯合剂、脂质、具有正性作用的其他药物和聚合物，所述具有正性作用的药物和聚合物能够增强和/或降低治疗活性试剂的可变吸收。我们研究了一些吸收增强剂在鼻内给药中的应用(参见实施例部分)，研究证实了WO 96/16671中公开的增强的吸收作用。然而，尽管有这些结果，与向鼻内给药制剂中添加增强剂伴随而来的限制因素是对鼻粘膜存在潜在的毒性。鼻内吸收增强剂要求是无刺激性、无毒性和无变应原的，或至少具有瞬间可逆效应。而且，它们必须是有效的、能够与制剂中药物和其他辅料相容，并且在浓缩状态应用时惯常无活性。可能使用的增强剂必须仔细评估其增强能力和与局部和系统效应相关的整体安全性。由于这些潜在的缺陷，鼻内制剂的开发并没有引起人们的关注。特别是对于抗凝血化合物例如美拉加群更是如此，在敏感的鼻腔内有可能导致非预料的或无法控制的出血。然而，如对于健康男性的实施例部分的结果所显示的，已经发现治疗活性的凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab的鼻内给药在包含所述治疗活性化合物但不使用另外的吸收增强剂的药物制剂中尤其有吸引力。相应地，在本专利技术的一个方面我们提供了一种用于鼻内给药的，包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。在另一方面，我们提供了一种在抗凝血治疗中用于鼻内给药的，包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。在另一个方面，我们提供了一种在治疗血栓栓塞中用于鼻内给药的，包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。本专利技术的其他方面包括包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂在制备通过鼻内给药在抗凝血治疗中使用的药物中的用途。包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂在制备通过鼻内给药治疗血栓栓塞的药物中的用途。一种治疗需要进行抗凝血治疗的患者的方法，包括鼻内使用一种包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。一种治疗需要治疗血栓栓塞的患者的方法，包括鼻内使用一种包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂。一种由本专利技术提供的不含目前使用的特殊吸收增强剂的水性药物制剂，包括凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物，通过鼻内给药用于治疗血栓栓塞。一种由本专利技术提供的包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物，和其他在药物制剂中常规使用的组分(不包括另外的吸收增强剂组分)的水性药物制剂，通过鼻内给药用于治疗血栓栓塞。一种由本专利技术提供的包含凝血酶抑制剂HOOC-CH2-(R)-Cgl-Aze-Pab(美拉加群)或其药物可接受的衍生物的水性药物制剂，通过鼻内给药用于治疗血栓栓塞。本文所述的水性药物制剂适用于本专利技术的所有方面，例如治疗方面的用途和方法。制剂优选的pH范围是pH3-pH8，更优选pH4-pH7，最优选pH4-pH6。适于鼻内给药(例如避免或减少刺激)的制剂优选的pH范围是pH4.5-pH6.5。使用的剂型优选是美拉加群的水溶液，可以使用已知的技术制备，通常制剂中包含0.1-99％重量的活性物质，优选0.1-50％重量，更优选0.5-40％重量，更优选5-20％(例如50和200mg/ml)。美拉加群优选的剂量范围是一定容积中美拉加群的量为1-9mg，鼻内给药为5-400μg/μl，更优选6-360μg/μl，最优选25-150μg/μl。本专利技术使用鼻内给药的患者优选是人类。本专利技术的药物制剂包括HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab或药物可接受的衍生物，主要用于预防和治疗动脉和静脉血栓栓塞。本专利技术还提供了凝血酶抑制剂有效的其他病症，例如炎症和肺纤维化。本领域技术人员可以理解的是，术语“炎症”包括由本文所述任何原因导致的组织损伤或破坏而引起的局限的保护应答所反映出的任何病症，其特征是发热、肿胀、疼痛、发红、血管扩张和/或血流量增加、白细胞引起的感染区域的入侵、功能缺失和/或其他任何已知本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：P·埃德曼，K·温斯特兰德，
申请(专利权)人：阿斯利康瑞典有限公司，
类型：发明
国别省市：