＊＊＊ （Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物，其中Ａｒ，Ｘ，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］的定义同说明书所述，其作为药物用于预防和治疗褪黑激素体系的疾病。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新的O-芳甲基-N-(硫代)酰基羟胺，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。申请人业已发现了新的O-芳甲基-N-(硫代)酰基羟胺，它们是褪黑激素受体有效力的配位体。除了它们在治疗24小时节律失调(J.Neurosurg.，1985，63，pp 321-341)和睡眠障碍(Psychopharmacology，1990，100，pp222-226)方面的有益效果外，作用于褪黑激素体系的化合物对于中枢神经系统有极好的药理学性能，特别是抗焦虑和抑制神经的性能(Neuropharmacocogy of Pineal Secretions，1990，8(3-4)，pp264-272)和止痛性能(Pharmacopsychiat.，1987，20，pp222-223)，以及用于治疗帕金森病(J.Neurousurg.，1985，63，pp321-341)和早老性痴呆(Brain Research，1990，528，pp 170-174)。这些化合物同样显示了某些抗癌活性(Melatonin-Clinical Perspectives，Oxford University Press，1988，page 164-165)，抑制排卵活性(Science 1987，227，pp714-720)和抗糖尿病活性(Clinical Endocrinology，1986，24，pp359-364)。更具体地说，本专利技术涉及式(I)化合物，它们的对映体及非对映体 其中X是氧或硫原子，R1是氢原子或选自烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基和芳烷基的基团；R2是R21基团，它是氢原子或选自下述的基团未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的链烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的环烷基或环烷基烷基；或是R22基团，它选自烷基氨基，其中的烷基可以是未取代的或取代的，环烷氨基或环烷基烷基氨基，其中的环烷基或环烷基烷基可以是未取代的或取代的，Ar是选自下述的未取代的或取代的基团萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，Ar部分或全部氢化是可能的。在式(I)中术语“烷基”，“烷氧基”一词是指直链或支链的含1-6个碳原子的基团，术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的含2-6个碳原子的基团，涉及术语“环烷基”一词是指含3-8个碳原子的基团。涉及烷基，环烷基，链烯基，炔基，和环烷基烷基的“取代的”一词是指取代基可以是一个或多个卤素，烷基和烷氧基，涉及Ar基的“取代的”一词是指Ar可被一个或多个相同或不同的选自卤素，羟基，Ra，-CH2-Ra，-O-Ra，-CO-Ra，和-O-CO-Ra基团取代(Ra选自烷基，取代的烷基，链烯基，炔基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，取代的环烷基烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基和取代的芳基烷基)，涉及芳基和芳基烷基的“取代的”一词是指取代基是一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基，羟基，和被一个或多个卤素取代的烷基。特别是本专利技术特别涉及式(I)化合物，其中Ar可被下式之一的基团单取代或二取代 R的定义同于式(I)。特别是本专利技术涉及式(I)化合物，其中Ar可被下式之一的基团单取代或二取代 R的定义同于式(I)。例如，本专利技术涉及下述化合物O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺，O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺，O-〔(7-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙基羰基羟胺，O-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺，O-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-丙酰基羟胺，O-〔(2-甲氧萘-1-基)甲基〕-N-环丙基羰基羟胺，O-〔(萘-1-基)甲基〕-N-乙酰基羟胺。本专利技术还涉及式(I)化合物的制备方法，该方法为将式(II)化合物Ar-CH2-O-NH-R1(II)其中Ar和R1同于式(I)中的定义，和式(III)化合物反应 其中R21和X同于式(I)中的定义，Hal是卤原子，或和相应的酸酐或甲酸反应，以便得到式(I′)化合物， 其中Ar，X，R1和R21的定义同上，或和式(III′)化合物反应X＝C＝N-R22(III′)其中X和R22同于式(I)中的定义，以便得到式(I″)化合物， 其中Ar，R1，R22和X的定义同上，(I′)和式(I″)化合物形成一系列式(I)化合物，适当时将这些(I)化合物用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体。本专利技术还涉及式(I/a)化合物的制备方法 其中Ar，R1和R22同于式(I)中的定义，该方法为将(I/b)化合物 其中Ar，R1和R22的定义同上，和硫化试剂，例如Lawesson′s试剂反应，适当时将这些(I/a)化合物用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体。本专利技术还涉及式(I/c)化合物的制备方法 其中X，R1和R2同于式(I)中的定义，Ar′是至少被一个-CO-Ra，-O-CO-Ra，-OH和-CH2-Ra基团取代的式(I)中定义的式Ar基团，该方法为将(I/d)化合物 其中Ar同于式(I)中的定义，X，R1，R2定义同上，用式(IV)化合物进行取代反应 其中Ra同于式(I)中的定义，Hal是卤素，以便得到相应的式(I/e)化合物 其中Ar′，R1，R2和X的定义同上，相应于式(I/c)化合物，Ar′至少被一个-CO-Ra取代，这些式(I/e)化合物用Bayer-Villiger反应进行氧化，以便氧化取代基-CO-Ra，得到其中Ar′是至少被一个式-O-CO-Ra取代的式(I/c)化合物，或者进行皂化反应，以便得到其中Ar′是至少被一个式-O-H取代的式(I/c)化合物，或者在甲苯和盐酸存在下，用汞和锌进行还原反应，以便将-CO-Ra还原为-CH2-Ra，得到其中Ar′是至少被一个-CH2-Ra取代的式(I/c)化合物，适当时将这些(I/c)化合物用一种或几种选自重结晶，硅胶色谱法，萃取法，过滤和通过活性炭或树脂的方法提纯，如果适当的话，以纯的或混合物的形式分离为它们的可能的对映体或非对映体。如果Ar基团有-OCH3取代基，式(I)化合物还可以用三溴化硼进行脱甲基化反应，以便得到相应的羟基官能基。上述方法所用原料或是可买到的，或是本领域的技术人员按照文献上公知的方法很容易得到的，或可以用下述方法制备。式(I)化合物具有极有利的药理学性质。本专利技术的化合物可用于预防和治疗褪黑激素体系的疾病。本专利技术化合物的药理学研究事实上已经表明，它们是无毒的，它们对于褪黑激素受体有极高的选择亲和性，并且对于中枢神经系统有足够的活性，特别是对于睡眠障碍的治疗性质，抗焦虑，抑制神经和止痛性质以及循环方面的性质已被注意，这使本专利技术的产品有可能用于治疗紧张，睡眠障碍，焦虑，季节性压抑，失眠，航行时差引起的疲劳，精神分裂症，恐慌，忧郁，饮食障碍，失眠，患精神病的障碍，癫痫，帕金森病，早老性痴呆，与正常的或病理学的年龄有关的各种疾病，偏头疼，血管疾病，记忆损伤，早老性痴呆(Alzheimer′s disease)以及大脑循环疾病。在其他活跃领域中，看来本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物，它们的对映体及非对映体：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ是氧或硫原子，Ｒ↓［１］是氢原子或选自烷基，环烷基，环烷基烷基，芳基和芳烷基的基团；Ｒ↓［２］是Ｒ↓［２１］基团，它是氢原子或选自下述的基团：未取代的或取 代的烷基，未取代的或取代的链烯基，未取代的或取代的炔基，未取代的或取代的环烷基或环烷基烷基；或是Ｒ↓［２２］基团，它选自：烷基氨基，其中的烷基可以是未取代的或取代的，环烷基氨基或环烷基烷基氨基，其中的环烷基或环烷基烷 基可以是未取代的或取代的，Ａｒ是选自下述的未取代的或取代的基团：萘基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，Ａｒ部分或全部氢化是可能的，在式（Ⅰ）中：术语“烷基”，“烷氧基”一词是指直链或支链的含１－６个碳原子的基 团，术语“链烯基”和“炔基”是指不饱和的含２－６个碳原子的基团，涉及术语“环烷基”一词是指含３－８个碳原子的基团，涉及烷基，环烷基，链烯基，炔基，和环烷烷基的“取代的”一词是指取代基可以是一个或多个卤素，烷基和烷氧基，涉及Ａ ｒ基的“取代的”一词是指Ａｒ可被一个或多个相同或不同的选自卤素，羟基，Ｒａ，－ＣＨ↓［２］－Ｒａ，－Ｏ－Ｒａ，－ＣＯ－Ｒａ，和－Ｏ－ＣＯ－Ｒａ基团取代（Ｒａ选自烷基，取代的烷基，链烯基，炔基，环烷基，取代的环烷基，环烷基烷基，取代的环烷基烷基，芳基，取代的芳基，芳基烷基和取代的芳基烷基），涉及芳基和芳基烷基的“取代的”一词是指取代基是一个或多个选自卤素，烷基，烷氧基，羟基，和被一个或多个卤素取代的烷基。...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：J安德利欧科斯，M兰格路易斯，P雷纳德，P德拉格兰格，
申请(专利权)人：瑟维尔实验室，
类型：发明
国别省市：FR[法国]
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