【技术实现步骤摘要】
治疗癌症用的NK-1受体拮抗剂本专利技术涉及用某些NK-1受体拮抗剂(包括某种物质P受体拮抗剂)治疗患有小细胞肺癌、胺前体摄取脱羧细胞瘤(APUDoma)、星形细胞瘤、神经内分泌瘤或肺外小细胞癌的癌症病人。Antal Orosz等人在international Journal of cancer，1995，60，82-87中叙述用各种肽物质p拮抗剂抑制小细胞肺癌(例如在称为NC1-H69的细胞线中)的增长。Paul Bunn等人在Cancer Research，1994 54 3602-3610中叙述另一组物质P拮抗剂，它也是肽，而且也能抑制许多小细胞肺癌细胞线(例如，称为HC1-H510、NC1-H345和SHP-77的那些)在体外增长。本专利技术涉及在哺乳动物(包括人)中治疗癌的方法，该方法包括给与该哺乳动物治疗有效量的选自下述化合物的NK-1受体拮抗剂。本文所用的“治疗癌”意思是指抑制或控制小细胞肺癌、胺前体摄取脱羧细胞瘤、神经内分泌瘤、肺外小细胞癌或星形细胞瘤的增生。本文所用的“治疗有效量”意思是指治疗如上定义的癌的有效量。“星形细胞瘤”是由星形细胞组成的一种肿瘤。星形细胞是外胚层起源的神经胶质细胞，以纤维状的原生质或原生质纤维状病变为特征。胺前体摄取脱羧细胞瘤是由APUD(胺前体摄取和脱羧)细胞组成的肿瘤。发现APUD细胞分散遍及全身(例如，在嗜铬系统、丘脑下部、垂体、甲状腺、甲状旁腺、肺、胃肠道和胰腺中)，它们显然是独立的，但共有某些细胞化学和超微结构特性。它们从结构上合成相关的肽(通常为生物胺)，其功能如激素或神经传递素(例如，肾上腺素、去甲...
【技术保护点】
用于治疗哺乳动物癌症的ＮＫ－１受体拮抗剂选自：（ａ）如下通式的化合物或其药物适用的盐：＊＊＊其中Ａ是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基、喹啉基和二氢吲哚基的环体系，并且其中含ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］的支链与环体系Ａ的一个碳原子相连 ；ＡＡ是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，其中含ＮＲ↑［２］Ｒ↑［３］的支链与ＡＡ的一个碳原子相连；ＡＡＡ是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，其中－ＣＨ↑［２］ＰＲ↑［３］支链 与环ＡＡＡ的一个碳原子相连；Ｐ是ＮＲ↑［２］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｑ是ＳＯ↓［２］、ＮＨ、＊＊＊烷基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基＊＊＊，其中所述的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基＊＊＊与环ＡＡＡ的连接点是氮原子，与Ｘ↑［５ ］的连接点是硫原子；Ｗ↑［１］和Ｗ↑［２］分别选自氢、卤、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、Ｓ－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［３］）烷基和可以用１－３个氟原子取代或不取代的（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基；Ｗ是氢可以用１－３个氟原子取代或不取代 的（...
【技术特征摘要】
US 1995-11-6 007275;US 1996-1-19 0102321.用于治疗哺乳动物癌症的NK-1受体拮抗剂选自：(a)如下通式的化合物或其药物适用的盐：其中A是选自苯基、萘基、噻吩基、二氢喹啉基、喹啉基和二氢吲哚基的环体系，并且其中含NR2R3的支链与环体系A的一个碳原子相连；AA是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，其中含NR2R3的支链与AA的一个碳原子相连；AAA是选自苯基、萘基、噻吩基、喹啉基、二氢喹啉基和二氢吲哚基的芳基，其中-CH2PR3支链与环AAA的一个碳原子相连；P是NR2、O、S、SO或SO2；Q是SO2、NH、烷基或(C1-C6)烷基，其中所述的(C1-C6)烷基与环AAA的连接点是氮原子，与X5的连接点是硫原子；W1和W2分别选自氢、卤、(C1-C6)烷基、S-(C1-C3)烷基和可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；W是氢可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基、-S(O)v-(C1-C6)烷基(其中V为0、1或2)、卤或可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；X1是氢，可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基或可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基；X2和X3分别选自氢、卤、硝基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羟基、苯基、氰基、氨基、(C1-C6)-烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、烷基、(C1-C6)-烷基基、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、和烷基；X5是含有1-4个选自硫、氮和氧杂原子的4-6节杂环(例如：噻唑基、吡咯基、噻吩基、三唑基、四唑基、唑基、二唑基、噻二唑基或咪唑基)，其中该杂环可用1-3个取代基，优选用0-2个取代基取代或不取代，该取代基分别选自苯基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基，可以用1-3个氟原子和卤取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；R是含有1-4个选自氧、氮和硫杂原子的4、5或6节杂环(例如，噻唑基、氮杂环丁烷基、吡咯基、吡唑基、1、2、3-三唑基、1、2、4-三唑基、异噻唑基、咪唑基、异唑唑基或唑基)，其中该杂环可含有0-3个双键，且可用1或多个取代基，优选1或2个取代基取代或不取代，该取代基分别选自可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷基和可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C6)烷氧基；R1选自氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)、-S(O)v-苯基(其中V是0、1或2)，-S(O)v-苄基(其中V是0、1或2)、-O-苯基、-O-苄基、-SO2NR4R5(其中每个R4和R5分别是(C1-C6)烷基，或R4和R5，与连接它们的氮一起，形成含有一个氮和3-6个碳的饱和环)、烷基、、(C1-C10)烷基烷基(其中一或二个烷基部分可用1-3个氟原子取代或不取代)、-N(SO2-(C1-C10)烷基)2、(C1-C10)烷基-苯基和(C1-C10)烷基-苄基；其中在上述R1基中的任何苯基部分可任选地用1-3个分别选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和卤的取代基取代或不取代；或R1是用具有如下结构式的基团取代的苯基或其中a是0、1或2，星号表示与R2R3NCH2支链间位的一个键。通式1b中的点线表示X-Y和Y-Z键之一是(或不是)双键；X是选自＝CH-、-CH2-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-N(R4)-、-NH-、＝N-、-CH[(C1-C6)烷基]-、＝C[(C1-C6)烷基]-、-CH(C6H5)-和＝C(C6H5)-；Y选自C＝O、C＝NR4、C＝S、＝CH-、-CH2-、＝C[(C1-C6)烷基]-、-CH[(C1-C6)烷基]-、＝C(C6H5)-、-CH(C6H5)-、＝N-、-NH-、-N(R4)-、＝C(卤)-、＝C(OR4)-、＝C(SR4)-、=C(NR4)-、-O-、-S-和SO2，其中该＝C(C6H5)-和-CH(C6H5)-的苯基部分可用1-3个分别选自三氟甲基和卤的取代基取代或不取代，其中该＝[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-的烷基部分可用1-3个氟原子取代或不取代；Z选自＝CH-、-CH2-、＝N-、-NH-、-S-、-N(R4)-、＝C(C6H5)-、-CH(C6H5)-、＝C[(C1-C6)烷基]-和-CH[(C1-C6)烷基]-；或X、Y和Z，与在苯并环和XYZ环之间共有的二个碳原子一起形成稠合的吡啶或嘧啶环；R4是(C1-C6)烷基或苯基，存在的每个R4与同一分子中存在的另一个R4彼此是独立的；R2是氢或-CO2(C1-C10)烷基；R3选自如下结构式的基团：其中R6和R10分别选自呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、联苯基和苯基，其中该苯基可用1或2个分别选自卤、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、羧基、苄氧基羰基和(C1-C3)烷氧基羰基的取代基取代；R7选自(C3-C4)支链烷基、(C5-C6)支链链烯基、(C5-C7)环烷基及在R6定义中举出的基；R8是氢或(C1-C6)烷基；R9和R19分别选自苯基、联苯基、萘基、吡啶基、二苯甲基、噻吩基和呋喃基，R9和R19可用1-3个分别选自卤、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基的取代基取代或不取代；Y1是(CH2)I，其中I是1-3的整数，或Y1是通式为J的基团。Z1是氧、硫、氨基、(C1-C3)烷基氨基或(CH2)K，其中K是0、1或2；X是0-4的整数；Y是0-4的整数；Z是1-6的整数，其中含(CH2)Z的环可含有0-3个双键，(CH2)Z的一个碳可被氧、硫或氮取代或不取代；O是2或3；P是0或1；r是1、2或3；R11是噻吩基、联苯基或可以用1或2个分别选自卤、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基和可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基的取代基取代或不取代的苯基；X4是(CH2)q，其中q是1-6的整数，该(CH2)q中任何一个碳一碳单键可被碳一碳双键取代或不取代，其中该(CH2)q的任一碳原子可任选地用R14取代或不取代，其中该(CH2)q的任一碳原子可用R15取代或不取代；m是0-8的整数，(CH2)m的任一个碳一碳单键(其中该键的二个碳原子彼此键合，并与该(CH2)m链中的另一个碳原子键合)可被碳一碳双键或碳一碳三键取代，具有需要有空键位的该(CH2)m的任一碳原子可用R17取代或不取代；R12是选自氢、(C1-C6)直链或支链烷基、(C3-C7)环烷基(其中一个碳原子可被氮、氧或硫取代或不取代)的基；芳基选自联苯基、苯基、2、3-二氧化茚基和萘基；杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基和喹啉基；苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基和苄基，其中在R12上的连接点是碳原子，除R12是氢以外，并且其中每个所说芳基和杂芳基和所说苄基、苯基-(C2-C6)烷基、二苯甲基的苯基部分可用一个或多个取代基取代或不取代，该取代基分别选自卤、硝基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷基、可以用1-3个氟原子取代或不取代的(C1-C10)烷氧基、氨基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)-烷基-、(C1-C6)烷基烷基、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基烷基-O-、(C1-C6)烷基(C1-C6)烷基烷基-、二-(C1-C6)烷基氨基、-(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基烷基、和烷基，其中该二苯甲基的一个苯基部分可被萘基、噻吩基、呋喃基或吡啶基取代或不取代；R13是氢、苯基或(C1-C6)烷基；或R12和R13与碳(与它们相连的)一起形成饱和碳环的环，该环有3-7个碳原子，其中该碳原子之一个(它既不是该螺环的连接点也不与它相邻)可被氧、氮或硫取代或不取代；R14和R15均分别选自氢、羟基、卤、氨基、桥氧基(＝O)、氰基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基、二-(C1-C6)烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、、(C1-C6)烷基烷基烷基、(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基烷基-O-、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基烷基-、以及在R12定义中列出的基；R16是、NHCH2R18、SO2R18、GR20、CO2H或在R12、R14和R15任一定义中列出的基之一个；R17是肟基(＝NOH)或在R12、R14和R15任一定义中列出的一个基；和R18是(C1-C6)烷基、氢、苯基或苯基-(C1-C6)烷基；G是选自CH2、氮、氧、硫和羰基的基团；R20是单环或双环杂环，它选自嘧啶基、苯并唑基、2、3-二氢-3-氧苯并异磺基偶氮-2-基、吗啉-1-基、硫吗啉-1-基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异氮茚基、异喹啉基、呋喃基、吡啶基、异噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、喹啉基、噻唑基、噻吩基和结构式如下的基团：和其中B和D选自碳、氧和氮，至少一个B和D不是碳；E是碳或氮；n是1-5的整数；(CH2)n或(CH2)n+1的任一个碳可用(C1-C6)烷基或(C2-C6)螺烷基取代或不取代，该(CH2)n和(CH2)n+1的任何二个碳原子可用1或2个碳原子键桥接，或该(CH2)n和(CH2)n+1的任一对相邻碳与1-3个碳原子(不是含羰基环的组成部分)一起形成(C3-C5)稠合碳环的环；附加条件如下：(a)当m是0，R16和R17之一不存在，而其它是氢，(b)当R3是通式VIII的一个基团，R14和R15不能与同一个碳原子相连接，(c)当R14和R15与同一个碳原子相连接时，则R14和R15的每一个均分别选自氢、氟、(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)烷基，或R14和R15与跟它们相连接的碳一起形成(C3-C6)饱和碳环的环，从而生成一种螺环化合物，该化合物具有含氮的环(使它们相连接)；(d)R12和R13二者都不是氢；(e)R14或R15与基VII的X4的碳原子连接，或与氮环相邻的基VIII的(CH2)v的碳原子连接时，则14或R15必须分别是其中连接点是碳原子的取代基；(f)当该化合物是通式1d的基团或通式1c或1e的基团时，其中AA或AAA分别是可以用1、2或3个选自(C1-C6)烷基、三氟甲基、卤、氰基、硝基、(C1-C6)烷氧基、三氟甲氧基和-S(O)v-(C1-C10)烷基(其中V是0、1或2)的基团取代或不取代的苯基，R3是通式VII的基团，其中R13是氢、R12是苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、噻唑基、四唑基、喹啉基、二苯甲基或苄基，R12可以用(C1-C6)烷基、三氟甲基、(C1-C6)烷氧基或卤取代或不取代时则R14和R15至少一个必须不是氢、(C1-C6)烷基、氧代基、卤、-COOH、-COO(C1-C6)烷基或可以用(C1-C6)烷基、卤或三氟甲基取代或不取代的苯基；(g)R14、R15、R16或R17均不能形成含R13的环；或(b)如下通式的化合物或其药物适用的盐；其中W是Y或X(CH2)n；Y是取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的(C2-C6)链烯基或取代或不取代的(C3-C8)环烷基；X是取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、羟基、CONR1R2、CO2R1、CHR1OR2、CHR1NR2R3、COR1、CONR1OR2或取代或不取代的芳基，其中该芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；n是0-6的整数；Ar1、Ar2和Ar3都分别是取代或不取代的芳基，其中该芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基；和R1、R2和R3分别选自氢、取代或不取代的(C1-C6)烷基、取代或不取代的(C1-C6)烷氧基、取代(或不取代)的(C3-C8)环烷基、取代或不取代的芳基，其中该芳基选自苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、呋喃基、苯氧基苯基、唑基、四唑基、噻唑基、咪唑基和吡唑基和任选地取代或不取代的(C3-C5)杂环基团，其中该杂环基团选自吡咯烷基、哌啶子基、吗啉代、哌嗪基和硫吗啉代；和其中在上述取代的烷基、链烯基、环烷基和烷氧基中的取代基分别选自卤基、硝基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基...
【专利技术属性】
技术研发人员：哈里R霍华德，
申请(专利权)人：美国辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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