大环螯合剂及其螯合物及其在诊断领域的应用制造技术

能螯合顺磁性二价或三价金属离子的通式（Ⅰ）的化合物，它们与所述金属离子的螯合物和在磁共振成像中用作对比剂的应用，式中Ａ是化学式（ａ）的基团，Ｘ是一个－Ｏ－Ｒ基或是一个－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基，Ｂ↓［１］，Ｂ↓［２］，Ｂ↓［３］可以相同或不同，与Ａ有相同的含意，或者是－ＣＨＹＣＯＸ基，其中Ｙ是－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１］基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
大环螯合剂及其螯合物及其在诊断领域的应用本专利技术涉及能螯合二价或三价顺磁性金属离子的新型化合物，它们与所述金属离子的螯合物和在磁共振成像(MRI)中用作对比剂的应用。大量这类络合物在医学上的应用已有广泛报导，例如在药物制备中作为稳定剂，或摄入毒性金属物的病例用作解毒剂。螯合剂与二价或三价金属离子形成生理上可接受的络合物，在如X-光、核磁共振(NMR)和闪烁扫描术等成像技术中被用作诊断剂。在医学实践上核磁共振影像(MRI)是特别闻名的，强有力的诊断方法(参见，Stark，D.D.，Bradley，W.G.，Jr.，编“磁共振影像”C.V.Mosby公司，St.Louis，Missouri(USA)，1988)，它依赖应用顺磁性药物组合物，其中优选包含顺磁性二价或三价金属离子的螯合络合物，一般属于过渡金属或稀土金属与多氨基羧酸和/或其衍生物或类似物的螯合络合物。影像(基本上来自水的质子NMR信号)是不同参数，如质子密度和T1、T2松弛时间相互复杂作用的结果。增加对比可通过外源化学物质给药的方法来达到，此化学物质明显改变其邻近的水的质子的共振特征(参见，Lauffer，R.B.，Chemical Rev.1987，87，901)。由于钆络合物通过偶极相互作用在减少邻近水分子的氢核的松弛时间具有高度能力，有关这类络合物科学家们已探索并专利保护和出版了大量著作。某些这样的络合物已被批准作为MRI的对比基质(Gd-DTPA/Dimeg，钆二亚乙基三氨基五乙酸的N-甲基葡糖氨盐，MAGNEVIST，Shering；Gd-DOTA/Dimeg，钆1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1，4，7，10-四乙酸，DOTAREM，Guerbet；HAPDO3A，钆10-(2-羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂-环十二烷-1，4，7-三乙酸，PROHANCE，Bracco；Gd-DTPA-BMA，Gd-DTPA双甲基酰胺，OMNISCAN，-->Salutar)。一个重要专利文献名单，即使不完全，表明此诊断领域的技术状况用来作为代表；EP71564(Scering)，US4639365(Sherry)，US-A-4615879(Runge)，DE-A-3401052(Schering)，EP130934(Schering)，EP65728(Nycomed)，EP230893(Bracco)，US-A-4826673(Mallinckodt)，US-A-4639365(Sherry)，EP299795(Nycomed)，EP258616(Salutar)，WO8905802(Bracco)。适宜化合物的选择基于不同参数的评估，如松弛性，毒性，人体内分布，排出等。应用Gd(3+)络合物可作为MRI对比剂，主要需要三个重要特性。首先此络合物的热力学(可能动力学)的高稳定性，故Gd(3+)在体内有高毒性是低倾向性释出游离Gd(3+)的。第二至少存在一个水分子直接与内配位球体中的金属配位并能与立体分子进行快速交换。第三，高的水溶性(≥0.5mol/L)。虽然Gd-DTPA和Gd DOPA是稳定和水溶性的钆螯合物，它们是离子型化合物(即当量电荷Gd-DTPA是-2，Gd DOTA是-1)它们是以与N-甲基葡糖胺成盐而使成中性。因此溶液中含有荷电粒子，影响它们的渗透摩尔浓度(osmolality)特性。这些盐可注射的浓溶液(0.5-1.0M)有比血液和生理液更高的高渗透摩尔浓度。高渗性在体内可诱发水肿和其它不利的副作用。随之多方试图发展新的非离子型金属络合物以克服或减少上述缺点。Tweedle M.F.，等在专利US4,885,363提出一种解决办法；有关钆络合物的制备中用10-(2-羟丙基)-1，4，7，10-四氮杂环十二烷基-1，4，7-三乙酸(HP-DO3A，Prohance，Bracco)的内容，其中的一个羧基被去除使钆络合物成中性。具代表性的另一方法是在络合剂分子中的一个或多个游离羧基转变成非电离的中性基，例如S.C.Quay在专利US4,687,658和4,687,659描述的DTPA络合物的酯和酰胺衍生物(Gd-DTPA-双甲基酰胺，Gd-DTPA-BMA钆二酰胺，OMNISCAN，Salutar发现是特别显著的。在Dean等的专利US4,826,673中以同样方式公开了单和多羟基烷酰胺基DTPA衍生物和它们被用作顺磁性离子的络合剂的应用。专利申请DE3324235A和DE3324236A论述了单和多羟基烷基酰胺基-->DTPA衍生物和它们用作顺磁性离子的络合剂的应用。同样澳大利亚专利申请78995/87要求保护用于MRI和X-光操作的酰胺络合剂。本专利技术涉及一类新的螯合剂，用于制备顺磁性对比剂，其通式(I)：式中，A是一个如化学式的基，在此X是一个-O-R基，此处的R是氢，或是直链或支链(C1-C5)的烷基，它可被或不被1-6个羟基和/或烷氧基取代，或者X是一个-NR2R3基，此处的R2，R3可以相同或不同，是一氢原子，一个直链或支链(C1-C10)的烷基，可被或不被1-6个羟基和/或烷氧基取代，或是含1-10个氧原子和3-30个碳原子的多氧杂烷基，或-NR2R3基是一个杂环残基，其中R2和R3共同形成一个(C4-C5)链，它可被或不被O，N，S，＞N-CH3所间隔，还可能或许被一个或多个羟基或羟烷基取代。B1，B2，B3可相同或不同与A具有相同含意，或是-CHYCOX基，其中Y是-CH2OR1基，其中R1是氢或是一直链或支链(C1-C5)烷基，它可被或不被1-6羟基和/或烷氧基取代，或R1是一个苯基或苯甲基在其芳香环上可被卤素、羟基、烷氧基、羧基、氨基甲酰基、烷氧基羰基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)羟烷基、氨基、酰基氨基等单取代或多取代，或Y也可以是如上述所定义的R1残基。本专利技术也涉及具有化学式(I)的所述化合物与二或三价金属离子的螯合物，该金属原子序数在20-31、39、42、43、44、49之间或在57-83间选择和它们与生理上可接受的有机碱的盐，该碱选自伯、仲、叔胺或碱性氨基酸，或与无机碱的盐，其中它的阳离子是钠、钾、镁、钙或它们的混合物，或与生理上相容的有机酸阴离子，例如选自乙酸、琥珀酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、草酸，或与无机酸的阴离子如-->氢卤酸的阴离子，即氯、溴、碘阴离子的盐。在通式(I)的化合物中，A优选是丙烯酸，它可被酯化或可优选被游离氨官能基取代，可被烷基、羟烷基、烷氧烷基或烷氧羟烷基单或双取代。取代基X可以是羟基或也可是O-R基，其中R定义如上述。R的非限定性例子如下：甲基，乙基，异丙基，2-羟乙基、2-羟丙基，1，3-二羟丙基，多氧杂烷基。取代基X优选也可是化学式-NR2R3的羟烷基胺残基，其中R2和R3定义如上述。这些残基非限定性的例子如下；氨基-，2-羟乙胺基-，2，3-二羟丙胺基-，1，3-二羟丙胺基-，1，3-二羟-2-甲基-异丙胺基-，2，3，4-三羟-1-丁胺基-，1，3，4-三羟-2-丁胺基-，1，13-二羟-2-羟甲基-异丙胺基-，N-甲基-N-(2-羟乙基)胺基-，N-甲基-N-(2，3-二羟丙基)胺基-，N-甲基-N-(1，3-二羟本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物＊＊＊ （Ⅰ）式中Ａ是如下化学式的基团：＊＊＊其中Ｘ是一个－Ｏ－Ｒ基，此处Ｒ是氢或直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基，它可被或不被１－６个羟基和／或烷氧基取代，或Ｘ是－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基，此处Ｒ↓［ ［２］和Ｒ↓［３］可相同或不同，是氢原子或是一直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］）烷基，它可被或不被１－６个羟基和／或烷氧基取代，或是一个含１－１０个氧原子和３－３０个碳原子的多氧烷基，或－ＮＲ↓［２］Ｒ↓［３］基是一个杂环残基，在此Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］共同形成一个（Ｃ↓［４］～Ｃ↓［５］）链，它可被或不被Ｏ，Ｎ，Ｓ，＞Ｎ－ＣＨ↓［３］间隔，和可被或不被一个或多个羟基或羟烷基取代。Ｂ↓［１］，Ｂ↓［２］，Ｂ↓［３］可相同或不同，与Ａ具有相同的意义，或是－ＣＨＹＣＯＸ基 ，其中Ｙ是－ＣＨ↓［２］ＯＲ↓［１］，此处Ｒ↓［１］是氢，或是一个直链或支链（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基，它可被或不被１－６个羟基和／或烷氧基取代，或者Ｒ↓［１］是一个苯基或苯甲基残基，它可被卤素、羟基、烷氧基、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］）羟烷基、氨基、酰胺基在芳香环上单取代或多取代，或者Ｙ也可以是如上述定义的Ｒ↓［１］残基，以及所述通式（Ⅰ）的化合物与具有原子序数选定在２０－３１、３９、４２、４３、４４、４９，或在５７－８３之间的金属离子的螯合物，以及它们与生理上可接受的有机碱、或与无机碱，或与生理上可接受的有机酸的阴离子、或与无机酸的阴离子所成盐，该生理上可接受的有机碱选自伯胺、仲胺、叔胺或碱性氨基酸，无机碱的阳离子是钠、钾、镁、钙或它们的混合物，生理上可接受的有机酸的阴离子选自乙酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、草酸根，无机酸的阴离子诸如氢卤酸离子，如氯、溴、碘阴离子。...

【技术特征摘要】
IT 1994-7-29 MI94A0016461.通式(1)的化合物式中A是如下化学式的基团：其中X是一个-O-R基，此处R是氢或直链或支链(C1-C5)烷基，它可被或不被1-6个羟基和/或烷氧基取代，或X是-NR2R3基，此处R2和R3可相同或不同，是氢原子或是一直链或支链(C1-C10)烷基，它可被或不被1-6个羟基和/或烷氧基取代，或是一个含1-10个氧原子和3-30个碳原子的多氧烷基，或-NR2R3基是一个杂环残基，在此R2和R3共同形成一个(C4～C5)链，它可被或不被O，N，S，＞N-CH3间隔，和可被或不被一个或多个羟基或羟烷基取代。B1，B2，B3可相同或不同，与A具有相同的意义，或是-CHYCOX基，其中Y是-CH2OR1，此处R1是氢，或是一个直链或支链(C1-C5)烷基，它可被或不被1-6个羟基和/或烷氧基取代，或者R1是一个苯基或苯甲基残基，它可被卤素、羟基、烷氧基、羧基、氨基甲酰基、烷氧羰基、(C1-C5)烷基、(C1-C5)羟烷基、氨基、酰胺基在芳香环上单取代或多取代，或者Y也可以是如上述定义的R1残基，以及所述通式(I)的化合物与具有原子序数选定在20-31、39、42、43、44、49，或在57-83之间的金属离子的螯合物，以及它们与生理上可接受的有机碱、或与无机碱，或与生理上可接受的有机酸的阴离子、或与无机酸的阴离子所成盐，该生理上可接受的有机碱选自伯胺、仲胺、叔胺或碱性氨基酸，无机碱的阳离子是钠、钾、镁、钙或它们的混合物，生理上可接受的有机酸的阴离子选自乙酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、草酸根，无机酸的阴离子诸如氢卤酸离子，如氯、溴、碘阴离子。2.根据权利要求1通式(II)的化合物式中X和Y定义如上，以及其与具有原子序数在20-31之间、39、42、43、44、49或在57-83之间的金属离子的螯合物，以及它们与生理上可相容的有机碱所成盐，该有机碱选自伯胺、仲胺、叔胺或碱性氨基酸，或与无机碱所成盐，该无机碱的阳离子是钠、钾、镁、钙或它们的混合物，或与生理上可接受的有机酸阴离子成盐，该有机酸阴离子选自乙酸根、琥珀酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、草酸根，或与无机酸的阴离子所成盐，如氢卤酸的离子，如氯、溴、碘离子。3.根据权利要求1通式(III)的化合物式中X定义如上，和与具有原子序数选定在20和31之间、39、42、43、44、49或57和83之间的金属离子的螯合物，以及它们与生理上可接受的有机碱所成盐，该有机碱选自伯胺、仲胺、叔胺或碱性氨基酸，或与无机碱所成盐，该无机碱其阳离子是钠、钾、镁、钙或它们的混合物。4.根据权利要求1通式(IV)的化合物，式中X1是OH，-NH2，-NHCH2CH2OH，-NHCH(CH2OH)2，-NHCH2CH(OH)CH2OH，-NHC[(CH2)3OH]3，-NH(CH2)2O(CH2)2OH，-NHCH2-[CH(OH)]4CH2OH，-N(CH3)-CH2-[CH(OH)]4-CH2OH，...

【专利技术属性】
技术研发人员：F尤格里，PL阿尼利，G曼夫里狄，M布罗彻塔，F福德利，
申请(专利权)人：伯拉考公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]