含有一种肽金属盐的缓释制剂制造技术

一种缓释制剂，它包含一种具有水溶性肽的水不溶性或水微溶性多价金属盐类的生理活性物质，其中不包括内皮素拮抗剂，以及包含一种具有生物可降解的高分子材料。本发明专利技术是一种缓释制剂，该制剂很有效地合并了一种具有水溶性肽类的生理活性物质，其中不包括内皮素拮抗剂，并能抑制该水溶性肽类的生理活性物质的首次突然崩解效应，其中不包括内皮素拮抗剂。本发明专利技术中的缓释制剂经体内服用后能释放水溶性肽类的生理活性物质，其中不包括内皮素拮抗剂，而同时能保留其生物活性。此外，在缓释制剂中的水溶性肽类的生物活性物质，其中不包括内皮素拮抗剂，能长时间保持稳定，而生物活性几乎没有丧失。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含有一种肽金属盐的缓释制剂
本专利技术涉及一种缓释制剂，它包含一种具有水溶性肽的水不溶性或水微溶性多价金属盐的生理活性物质，其中不包括内皮素拮抗剂，以及包含一种可生物降解的高分子材料。专利技术背景生理活性物质，特别是肽或其衍生物，在体内能显示出各种药理作用。通过化学合成，或利用诸如大肠杆菌类，酵母，动物细胞和仓鼠等生物体的基因工程和细胞工程技术，已能大量生产供药用的某些生理活性物质。但是，这些肽必需频繁服用，因为它们一般具有短的生物半衰期，因此造成病人注射方面显著的生理负担。为解决该问题，进行了各种努力，以开发缓释制剂。在开发具有水溶性生理活性物质的缓释制剂，特别是水溶性肽(下文也称为“肽”)，第一个要解决的问题是控制肽的溶解度，即调节肽的释放速率。国际专利申请号500286/1991的日译文出版物中披露了一种不溶性的锌-鱼精蛋白-α-干扰素复合物。日本专利未审查出版物第2930/1988号披露一种包含聚交酯的系统，其中报道了一种大分子的多肽。日本专利未审查出版物第221855/1993和第172208/1994号披露了一种技术，其中一种水溶性肽被转变成水不溶性肽盐，然后再将该盐悬浮于含可生物降解的高分子材料的有机介质中，以有效地完全包结水溶性的肽。在这些专利出版物中所用的水不溶性肽，是在水溶性肽分子的碱部分形成了一种有机酸盐，例如帕莫埃特(pamoate)鞣酸，硬脂酸和软脂酸。虽然已经作了多种努力以生产具有水溶性生理活性物质的缓释制剂，如上所述，但是尚未获得满意的缓释制剂；因此需要开发一种缓释制剂，它能有效包含水溶性生理活性物质，抑制水溶性生理活性物质的-->首次突然崩解效应(initial burst)，提供水溶性生理活性物质恒定释放速率，并能保持水溶性生理活性物质的生物活性。本专利技术的描述本专利技术为解决上述问题进行了广泛研究，发现一种缓释制剂，其中当将水溶性肽类的生理活性物质，不包括内皮素拮抗剂，与一种可生物降解的高分子材料合并后，能显著具有增加效价的作用，并经活的生物体服用后，几乎不显示出药物的突然崩解。该制剂的制备是通过生长一种水溶性肽的水不溶性的或水微溶性的多价金属盐类生理活性物质(下文也称为“复合物”)，其中不包括内皮素拮抗剂，而该盐的形成是通过将具有酸基或水溶性盐水溶性肽类的生理活性物质(下文也称为生理活性物质)，不包括内皮素拮抗剂，与一种水溶性的多价金属盐相结合而成；再将该生理活性物质分散或溶于生物可降解的高分子材料之中。基于上述发现进行深入研究后，专利技术人开发了本专利技术。因此，本专利技术涉及以下方面：(1)一种缓释制剂，其包括(a)一种水溶性肽的水不溶性或水微溶性多价金属盐类生理活性物质，不包括内皮素拮抗剂，以及(b)一种生物可降解的高分子材料，(2)上述项目(1)中所述的一种制剂，其中生理活性物质是一种水溶性肽或其衍生物，(3)上述项目(2)中所述的一种制剂，其中肽是一种激素，细胞因子，造血因子，生长因子，酶，可溶性或增溶化受体，抗体，含肽抗原，凝血因子或粘附分子，(4)上述项目(2)中所述的一种制剂，其中肽是一种激素，(5)上述项目(4)所述的一种制剂，其中的激素是一种生长激素，(6)上述项目(3)所述的一种制剂，其中的激素是一种胰岛素，(7)上述项目(2)所述的一种制剂，其中的肽是一种细胞因子，(8)上述项目7所述的一种制剂，其中的细胞因子是一种干扰素，(9)上述项目2所述的一种制剂，其中的肽是一种生长因子，(10)上述项目1所述的一种制剂，其中的多价金属盐是一种过渡金属盐，-->(11)上述项目1所述的一种制剂，其中的多价金属盐是一种锌盐，(12)上述项目1所述的一种制剂，其中多价金属盐对水的溶解度在20℃时，从约为0至约为0.1％(w/w)，(13)上述项目1所述的一种制剂，其中多价金属盐对水的溶解度为约0至约0.01％(w/w)，(14)上述项目1所述的一种制剂，其含有约0.1％至约50％(w/w)多价金属盐，(15)上述项目1所述的一种制剂，其含有约1％至30％(w/w)多价金属盐，(16)上述项目1所述的一种制剂，其中可生物降解的高分子材料是一种脂肪族聚酯，(17)上述项目16所述的一种制剂，其中脂肪族聚酯是一种乳酸和乙醇酸的聚合物，(18)上述项目17所述的一种制剂，其中乳酸与乙醇酸组成比是从100/0至约40/60(摩尔％)，(19)上述第18项所述的一种制剂，其中的组成比从约90/10至约45/55(摩尔％)，(20)上述第17项所述的一种制剂，其中聚合物的加权平均分子量为约3,000至约20,000，(21)上述第17项所述的一种制剂，其中高分子材料的重量平均分子量为约3,000至约14,000，(22)上述第16项所述的一种制剂，其中脂肪族聚酯是一种乳酸的均聚物，(23)上述第22项所述的一种制剂，其中均聚物的重量平均分子量为约3,000至约20,000，(24)上述第22项所述的一种制剂，其中均聚物的重量平均分子量为约3,000至约14,000，(25)上述第1项所述的一种制剂，其中制剂是一种微囊，(26)上述第25项所述的一种制剂，其中微囊可供注射用，(27)上述第1项所述的一种制剂，它是一种可供注射的制剂，(28)水溶性肽的水不溶性或水微溶性多价金属盐类的生理活性物质，其中不包括内皮素拮抗剂，以及一种可生物降解的高分子材料在生产一种-->缓释制剂的应用，以及(29)生产一种缓释制剂的方法，包括将一种水溶性肽的水不溶性或水微溶性多价金属盐类的生理活性物质，其中不包括内皮素拮抗剂，分散于含有可生物降解的高分子材料的油相中，以制备油包固体的乳剂，将该油包固体乳剂加至水相之中以制备水包油包固体的乳剂，然后再于水内干燥水包油包固体的乳剂。顺便提及的是，本专利技术中的氨基酸，肽等的缩写是基于在相关领域所常用的，按照IUPAC-IUB委员会关于生化命名的规定而确定的，氨基酸的可能的光学异构体，除非另有指明，一般为L-异构体。在水不溶性或水微溶性多价金属盐中的生理活性物质，带有一种酸基。在这里酸基例如可以是羧基或磺基。优选的生理活性物质是其带有一个肽键或一个氨基酸和酸基。酸基也可以来自于氨基酸。更为优选的是，生理活性物质是一种具有酸基或衍生物的水溶性肽。生理活性物质对水的溶解度在25℃时是1％(w/w)或更高。优选的生理活性物质具有二个或更多的羧基。生理活性物质的分子量为约200至200,000，优选的是约200至约50,000，更为优选的是约500至约40,000。代表性的生理活性物质的活性是具有激素作用。生理活性物质可以是中性的，合成的，半合成的或基因工程产品，或其衍生物。至于作用机理，这些生理活性物质可以是激动剂或拮抗剂。生理活性物质，特别是本专利技术中的水溶性肽或其衍生物，包括激素，细胞因子，造血因子，生长因子，酶，可溶性或增溶化受体，一种抗体或其片断，一种含肽抗原，一种凝血因子，一种粘附分子，能结合于生理活性物质上受体的激动剂或拮抗剂，等等。例如激素包括胰岛素，生长激素，促尿钠排泄肽，促胃酸激素，催乳激素，促肾上腺皮质激素(ACTH)，促甲状腺激素(TSH)，黄体化激素(LH)，促卵泡激素(FSH)，人绒毛膜促性腺激素(HCG)，莫替本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓释制剂，包括（ａ）一种水溶性肽的水不溶性或水微溶性多价金属盐类的生理活性物质，其中不包括内皮素拮抗剂，以及（ｂ）一种可生物降解的聚合物。

【技术特征摘要】
JP 1994-9-9 216449/94;JP 1994-12-14 310291/941、一种缓释制剂，包括(a)一种水溶性肽的水不溶性或水微溶性多价金属盐类的生理活性物质，其中不包括内皮素拮抗剂，以及(b)一种可生物降解的聚合物。2、权利要求1的一种制剂，其中生理活性物质是水溶性肽或其衍生物。3、权利要求2的一种制剂，其中肽是一种激素，细胞因子，造血因子，生长因子，酶，可溶性或增溶化受体，抗体，含肽抗原，凝血因子或粘附分子。4、权利要求2的一种制剂，其中肽是一种激素。5、权利要求4的一种制剂，其中激素是一种生长激素。6、权利要求4的一种制剂，其中激素是一种胰岛素。7、权利要求2的一种制剂，其中肽是一种细胞因子。8、权利要求7的一种制剂，其中细胞因子是一种干扰素。9、权利要求2的一种制剂，其中肽是一种生长因子。10、权利要求1的一种制剂，其中多价金属盐是一种过渡金属盐。11、权利要求1的一种制剂，其中多价金属盐是一种锌盐。12、权利要求1的一种制剂，其中在20℃时多价金属盐对水的溶解度从约0至约0.1％(w/w)。13、权利要求1的一种制剂，其中多价金属盐对水的溶解度约为0至约0.01％(w/w)。14、权利要求1的一种制剂，其含有约0.1至约50％(w/w)多价金属盐。15、权利要求1的一种制剂，其含有约1至约30％(w/w)多价金属盐。16、权...

【专利技术属性】
技术研发人员：猪狩康孝，山县丰，饭沼智，冈田弘晃，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]