肽从药物组合物中的持续释放制造技术

本发明专利技术涉及非肠道给予患者的固体、非颗粒持续释放的药物组合物。该组合物主要含有（１）可溶性、可成凝胶的肽盐及（２）重量最多占３０％的可药用、单体可溶性载体，其复合成固体圆柱形，其中所述固体组合物与患者体液作用后可自动成凝胶，所述凝胶在患者体内至少长达三天时间内持续释放所述肽。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
肽从药物组合物中的持续释放专利
本专利技术涉及持续释放肽组合物的胃肠外给药。专利技术背景肽通常是胃肠外给药，如皮下注射，因为它们常在胃肠道内被降解。许多肽类药物(如胰岛素，LHRH和生长激素释放抑制因子)需要在一段时间内连续或重复给病人用药。但是这样连续注射给病人带来不便和不适。持续释放制剂可以在较长的时间内释放肽而不必重复注射。固态多聚的微胶囊和基体，如利用生物可降解的聚乳酸类已有发展。参见，如Hutchinson的美国专利4,767,628及Keat等的美国专利4,675,189。水凝胶也被用作肽的持续释放制剂。这些水凝胶包括各种聚合物，如聚-N-异丙基酰胺(NIPA)，纤维素醚，透明质酸，卵磷脂和琼脂糖来控制释放。参见，如PCT申请WO94/08623。已有报道一些肽加到溶液中时会形成可溶性的聚合体或不可溶的微粒。参见，Eckhardt等的Pharm.Res.8：1360(1991)。最近，有人研究了利用这些肽聚合体作为持续释放制剂的可能性。参见欧洲申请专利0510913A2(1992)；及Wan等Pharmaceutical Research Vol.1110 Suppl.摘要Ps291及Ps243(1993)然而，这些聚合体持续释放组合物要求肽溶解于盐水或生物学上相容的缓冲液中，然后培育直到形成液态晶体凝胶。专利技术概述本专利技术提供了给药后能在病人体内自动形成持续释放凝胶而不需临时溶解或培养的药物组合物。本专利技术基于一些可溶性的肽盐能配制成胃肠外持续释放的凝胶制剂而不需加入任何生物学上可降解的聚合体或其它载体基质，来控制肽的释放趋势。该新的肽组合物与病人体液相作用后，自动-->地成胶，然后在较长时间内连续释放。因此，这种新的肽组合物降低了已知持续释放聚合物肽的体积，耗资及生产时间。总的说来，本专利技术的特征是以固体，非颗粒性，持续释放组合物通过胃肠外给药。该组合物主要包括：1)可溶性，可成胶的肽盐，及2)占重量30％的，可药用的单体形式的可溶性载体，复合成固体圆柱形，其中该固体组合物与病人体液相互作用后，可自动成胶，并且在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。本专利技术还具有半固体，持续释放的药物悬浮液用于病人胃肠外给药的特征。这种悬浮液主要包括：1)可溶的，可成胶的肽盐及占重量30％的可药用的，可溶性载体，及2)低于用来溶解肽盐的所需溶剂量50％，优选20％或10％的溶剂以提供该悬浮液的半固体状态，其中半固体悬浮液与病人体液相作用后自动形成凝胶，在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。本专利技术的特征还有将一种选择肽的可溶性且可成胶的肽盐用于生产固体制剂，后者可在至少长达三天的时间内，在病人体内连续释放肽。该药物包括可溶的、可成胶的肽盐，及占重量最多达30％的可药用的，可溶性单体载体。此外，本专利技术的特征还有将一种选择肽的可溶性且可成胶的肽盐用于生产半固体悬浮液形式的制剂，后者可在至少长达三天的时间内，在病人体内连续释放肽。该药物包括1)可溶的，可成胶的肽盐及占重量最多达30％的可药用的，可溶性载体，及2)少于50％的用来溶解肽盐的所需溶剂量的溶剂以提供该悬浮液的半固体状态，其中半固体悬浮液与病人体液相作用后自动形成凝胶，在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。另一方面，给病人肽类药物及使之在长达至少三天内持续释放肽的方法也是本专利技术的特征。这种长时间连续释放药物是通过固体药物组合物的胃肠外，如肌内，皮下，真皮内或腹膜内的一次性注射完成的，其中该固体药物组合物包括可溶的，可成胶的肽盐，及占重量最多达30％的可药用的，可溶性的，单体状态的载体(如甘露糖醇，山梨糖醇或乳糖)，其中该固体组合物与病人体液相作用后自动形成凝胶，在病人体内至少长达三天的时间内持续释放肽。-->本文所用“可成胶肽盐”是指与体液接触后形成凝胶的肽盐。一种肽盐是否“可成胶”及是否有所需的生物活性，可通过以下所述的体外，体内试验中测得。术语“肽”指天然或合成的，包含两个或更多氨基酸的分子，彼此间通过一个氨基酸的羧基和另一个氨基酸的氨基相连接。因此，该术语包括多肽和蛋白质。“可溶性”的肽盐是指PH7.0，25℃时，在水中具有0.1毫克/毫升，优选1.0毫克/毫升溶解度的肽盐。术语“生物活性类似物”及“类似物”在本文可互换使用，包括天然存在、重组及合成的肽及其衍生物或肽片段，如N-或C-末端结构被修饰的肽，它们具有与天然存在的或未修饰的肽基本相同的激动或拮抗作用。适用于本专利技术的肽包括生长激素(GH)，生长激素释放肽(GHRP)，生长激素释放因子，表皮生长因子，干扰素，胰岛素，生长激素释放抑制因子，韩蛙皮素，降血钙素，降血钙素基因相关肽(CGRP)，糊精，甲状旁腺激素(PTH)，甲状旁腺激素相关肽(PTHrp)，促胃液激素，促胃液激素释放肽(GRP)，促黑素细胞激素(MSH)，促肾上腺皮质激素(ACTH)，促黄体生成激素(LH)，促黄体激素释放激素(LHRH)，细胞激酶，山梨糖(sorbine)，缩胆囊肽，高血糖素，高血糖素样蛋白(GLP)，促胃液激素，脑啡肽，神经调节肽，内皮素，P物质，神经肽Y(NPY)，肽YY(PYY)，肠血管活性肽(VIP)，垂体腺苷酸环化酶激活寡肽(PACAP)。血管舒缓激肽，促甲状腺素释放激素(TRH)，β-细胞溴甲阿托品(ACTH的片段)或前所提及肽的生物活性类似物。本专利技术优选的可溶性，可成胶的肽盐包括生长激素释放抑制因子的盐及其类似物，如SOMATULINE(BIM23014C)(Kinerton，Ltd.Dublin，Ireland，参见，如Johnson等，Eur.J.Endocrinol.130：229-34，1994)，降血钙素的盐及其类似物，LHRH类似物的盐如拮抗剂“GANIRELIX”(GRX；参见，如Nestor等，药物化学杂志，35(21)：3942-3948，1992)，及GH，GRF，PTH，PTHrp及它们的生物活性类似物的盐。优选盐的例子为那些与可药用的有机酸(如乙酸，乳酸，马来酸，枸缘酸，苹果酸，抗坏血酸，琥珀酸，苯甲酸，甲磺酸，甲苯磺酸)所成的盐及与无机酸如氢卤酸(盐酸)，硫酸或磷酸)所成的盐。-->本专利技术的可成胶肽盐与可药用的单体形式的，可溶性载体复合以便于生产和/或给药。载体的例子包括多元醇类，如甘露糖醇和山梨糖醇，糖如葡萄糖和乳糖，表面活性剂，有机溶剂及多糖。本专利技术的固体组合物可生产成直径小于3毫米，优选小于2毫米的圆柱形，以便于用标准套管给药。凝胶优选能连续释放肽14天以上，更优选至少30天。本专利技术还包括半固体的悬浮液。术语“半固体悬浮液”和“半固体组合物”在本文通用于指粘稠，糊状的肽盐在液体溶剂如无菌水中的悬浮物。本专利技术的半固体悬浮液包括1)固体，可溶性可成胶的肽盐和占重量最多达30％的可药用的可溶性载体；及2)溶剂，如水溶性溶剂如无菌水，其用量少于溶解肽盐所需溶剂量的50％，优选20％或10％以提供半固体状态。悬浮液亦通过胃肠外一次性注射给药，与病人体液作用后自动成胶。悬浮物中溶剂，如(水)的量必须少于肽盐全部溶解所需的量，也就是说，肽与溶剂的比例必须大于肽的溶解度，如生长激素释放抑制因子的类似物SOMATULINE在水中，PH7.0及25℃时，为26.0本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于胃肠外给药于患者的，固体非颗粒的，持续释放的药物组合物，所述组合物主要含有（１）可溶性，可成凝胶的肽盐及（２）重量最多占３０％的可药用的，单体的，可溶性载体，该组合物复合成固体柱形，其中所述固体组合物与病人体液作用后可自动成凝胶，所述凝胶在患者体内至少长达三天时间内持续释放所述肽。

【技术特征摘要】
US 1994-9-2 08/300,138;US 1994-9-2 08/300,713;US 11.一种用于胃肠外给药于患者的，固体非颗粒的，持续释放的药物组合物，所述组合物主要含有(1)可溶性，可成凝胶的肽盐及(2)重量最多占30％的可药用的，单体的，可溶性载体，该组合物复合成固体柱形，其中所述固体组合物与病人体液作用后可自动成凝胶，所述凝胶在患者体内至少长达三天时间内持续释放所述肽。    2.一种用于胃肠外给药于患者的半固体持续释放的药物悬浮液形式组合物，所述悬浮液主要包括(1)可溶性，可成凝胶的肽盐及重量最多占30％的可药用的，可溶性载体，及(2)少于溶解肽盐溶剂量50％的溶剂来维持所述悬浮物的半固体状态。其中所述半固体悬浮液与患者体液作用后，自动成凝胶，所述凝胶在患者体内至少长达三天时间内持续释放所述肽。3.权利要求1或2的组合物，其中所述肽选自生长激素释放抑制因子或其类似物；可溶性疏水促黄体生成激素释放因子(LHRH)的类似物；生长激素释放因子(GRF)；甲状旁腺激素(PTH)；甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrp)；降血钙素或可溶的GRF，PTH，PTHrp及降血钙素的生物活性类似物。4.权利要求1或2的组合物，其中所述肽是生长激素释放抑制因子或其类似物。5.权利要求1或2组合物，其中所述肽是可溶性促黄体生成释放激素(CHRH)的类似物。6.权利要求1的组合物，其中所述载体选自甘露糖醇，山梨糖醇或乳糖。7.权利要求1的组合物，其中所述固体组合物采用直径小于3毫米的圆柱形。8.权利要求2的组合物，其中所述溶剂量少于溶解所述肽盐所需溶剂量的10％。9.生产权利要求1的固体药物组合物的方法，所述方法包括：a)将可溶的，可成凝胶肽盐与重量...

【专利技术属性】
技术研发人员：R彻里夫奇克，
申请(专利权)人：DELAB公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]