治疗病毒性疾病的脂质体组合物制造技术

公开了一种治疗病毒性疾病的方法，包括给予脂质体包裹的抗病毒药物。还提供了由于治疗病毒性疾病、尤其是治疗由病毒如人免疫缺损病毒（ＨＩＶ）和细胞肥大病毒（ＣＭＶ）引起的感染的脂质体组合物。该脂质体组合物由特定种类的类脂成分组成，并含有包封的、可有效抵抗病毒性疾病的药物。该抗病毒药物脂质体组合物可以在不同的细胞系中具有高的细胞穿透能力，在体外对ＨＩＶ和ＣＭＶ复制具有良好的抗病毒活性，在体内对ＨＩＶ贮主具有有效的靶向能力，并且对药物的药代动力学具有显著的改善。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
治疗病毒性疾病的脂质体组合物专利
本专利技术涉及用于治疗病毒性疾病、尤其是治疗由病毒(例如人免疫缺损病毒和细胞肥大病毒)引起的感染的脂质体组合物及其方法。专利技术背景目前已经开发出了多种用于对人免疫缺损病毒(HIV)感染的患者进行治疗的抗病毒药物。然而，在使用任何抗逆转录病毒药物或其联合形式治疗的HIV感染的患者中，仅能观察到短暂并且有限的治疗效果。由于这些药物减少病毒负荷的能力有限、耐药性的迅速产生以及大多数药物的毒副作用限制了它们的长期效果。对患者进行抗病毒药物给药的一个主要问题是这些药物对感染细胞的穿透及定向能力很差。药物的迅速清除以及母体化合物或其代谢产物的毒性也构成了一些主要的缺点，从而延缓了许多抗病毒药物的开发和使用。针对目前使用的治疗AIDS及其它病毒性疾病的抗病毒药物的严重毒性以及它们对感染细胞的有限的定向能力，应当研究旨在在感染细胞内达到药物的治疗浓度并降低毒性的策略。将药物包裹于脂质体中构成了一条改善活性药物向感染细胞的转运并减少与给药有关的毒副作用的引人注目的途径。脂质体是一种可以将多种药物掺入其中的微囊。由于脂质体的主要成分与天然的膜相似，所以脂质体一般无毒并可以被生物降解。我们相信，通过更好地理解脂质体作为抗病毒药物载体的角色，将导致改善治疗AIDS及其它病毒性疾病所用药物的效力和安全性的新策略。目前，有许多证据表明巨噬细胞在HIV的发病机理中起重要作用，它可起到病毒在免疫系统中播散的病毒贮主的作用(Gendelman等，1989，AIDS 3：475-495；Meltzer等，1990，免疫学年评，8：169-194)。最近报道，在感染早期以及整个临床潜伏期，尽管HIV在外周血中的活性很弱，但其在淋巴器官内的聚集和复制却很活跃(Pantaleo等，1993，自-->然，362：355-358；Embretson等，1993，自然，362：359-362；Fox等，1994，自然，370：256)。据报道，淋巴组织中观察到的高病毒负荷与生发中心的滤泡树状细胞捕集的HIV颗粒有关。在HIV感染过程中，滤泡树状细胞网逐渐紊乱并最终被破坏。由于淋巴组织的微环境对有效的免疫应答非常重要，从而必需减少或终止HIV在淋巴组织中的聚集以保持该微环境网的完整性。使用脂质体作为药物传送系统特别适用于控制HIV疾病的进展。由于脂质体必然被单核吞噬细胞系统(MPS)的细胞摄取，基于脂质体的治疗可以在易被HIV感染的细胞内富集抗病毒药物，并同时减少可能会产生药物潜在毒性的区域内的药物量。因此，脂质体包封的药物可以代表一种方便地策略，该策略可减少HIV向淋巴组织的播散并保持滤泡树状细胞微环境，从而有可能防止感染的宿主出现特征性的免疫缺损状态。与母体药物相比，使用脂质体作为释药系统具有很多益处。例如，脂质体可以防止药物被酶降解、改善它们的药代动力学和组织分布并控制治疗药物向适当的细胞中释放。另外，脂质体的分布及其治疗利用度可以通过其体积、层数、类脂组成、电荷以及表面性质的改变进行调节。因此必需使脂质体的理化性质与所需的治疗目的相适应。本专利技术的一个目的是生产一种用于治疗AIDS及其它病毒性疾病的药物脂质体组合物。这种靶向释药系统有望在患有AIDS或其它病毒性疾病的患者中增强抗病毒药物的效果并减弱其毒性。另外，将药物包封于脂质体中所产生的改善的药物生物利用度可以缩短服药间隔，从而改善HIV及其它病毒感染的患者的生活质量。专利技术概述本专利技术涉及治疗病毒性疾病的方法，包括给予包封于脂质体内的抗病毒药物。本专利技术还涉及用于治疗病毒性疾病、尤其是治疗由病毒(例如HIV和CMV)引起的感染的脂质体组合物。该脂质体组合物由特定种类的类脂成分组成并含有包封的可有效抵抗病毒性疾病的药物。本专利技术的创造性是该药物脂质体组合物可以在不同的细胞系中具有高的细胞穿透能力，在体外对HIV和CMV具有良好的抗病毒活性，在体内对HIV贮主具有有效的靶向能力，并且对药物的药代动力学具有显著的改善(参见实施例)。-->在优选的实施方案中，脂质体组合物由摩尔比为10∶3的二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)∶二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)组成，平均颗粒直径在大约0.05到0.5μm之间，含有2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)作为抗病毒药物。在另一个优选实施方案中，脂质体组合物由摩尔比为10∶3∶1.45的DSPC∶DSPG∶二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(DSPE-PEG)组成，平均颗粒直径在大约0.05到0.5μm之间，含有2’，3’-二脱氧肌苷(ddI)作为抗病毒药物。在上述优选实施方案中，聚乙二醇的分子量在大约500至5000道尔顿之间。在另一个优选实施方案中，脂质体组合物由摩尔比为4∶1∶5的二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)∶磷酸三十二烷酯(DP)∶胆甾醇(CHOL)组成，平均颗粒直径在大约0.05到0.5μm之间，含有2’，3’-二脱氧胞苷(ddC)作为抗病毒药物。在又一个优选实施方案中，脂质体组合物由摩尔比为10∶3的DPPC∶二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)组成，平均颗粒直径在大约0.05到0.5μm之间，含有膦甲酸作为抗病毒药物。附图概述图1a和1b表明游离ddI和脂质体ddI(20μM ddI)在U937细胞(图1a)和RAW264.7细胞(图1b)中的聚集量关于时间的函数。图1c和1d表明游离ddC和脂质体ddC(25μM ddC)在U937细胞(图1c)和RAW264.7细胞(图1d)中的聚集量关于时间的函数。图1e和1f分别表明游离的和脂质体包裹的ddC和膦甲酸在RAW264.7细胞中的药物浓度的函数。图2a、2b和2d分别表示游离的和脂质体ddI(40μM ddI)、ddC(0.01μM ddC)和膦甲酸(1μM膦甲酸)在HIV-1IIIB感染的U937细胞中的抗病毒活性。图2c和2e分别表示游离的和脂质体ddC(0.01μM ddC)和膦甲酸(1μM膦甲酸)在HIV-1IIIB感染的Molt-4克隆8细胞中的抗病毒活性。图2f表示游离的和脂质体膦甲酸(1μM)在HIV-IIIIB感染的Supt-1细胞中的抗病毒活性。图2g表示游离的和脂质体膦甲酸(分别为PFA和L-PFA)对人肺纤维细胞(MRC-5细胞系)中CMV p72蛋白表达的抑制作用。图3a、3b和3c表示将游离ddI或包裹于由摩尔比为10∶3的DSPC∶DSPG组成、平均颗粒直径为0.175μm的脂质体中的ddI对大鼠给-->药后，游离ddI(图3a)、脂质体ddI(图3b)和脂质体类脂(图3c)在血浆和组织中的分布。图3d和3e表示将包裹于由摩尔比为10∶3∶1.45的DSPC∶DSPG∶DSPE-PEG组成、平均颗粒直径为0.150μm的脂质体中的ddI对大鼠给药后，脂质体ddI(图3d)和脂质体类脂(图3e)在血浆和组织中的分布。图3f、3g、3h和3i表示将游离ddC或包裹于由摩尔比为4∶1∶5的DPPC∶DS∶CHOL组成、平均颗粒直径为0.300μm的脂质体中的ddC对大鼠静脉内(图3f和3g)或腹膜内(图3h和3i)给药后1小时(图3f和3h)和3小时(图3g和3i)，游离的和脂质体ddC(ddC和L-ddC)在血浆和组织中的分布。图3i、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种用于治疗病毒性疾病的脂质体组合物，含有：ｉ）含有摩尔比在１０∶１和１∶１之间的二酰基磷脂酰胆碱和二酰基磷脂酰甘油的混合物的类脂成分，其中的酰基链可以是饱和或不饱和的，并且链长在１４和１８个碳原子之间，和ｉｉ）治疗量的对所述病毒性疾病有效的包封药物。

【技术特征摘要】
US 1994-10-3 08/316,7351、一种用于治疗病毒性疾病的脂质体组合物，含有：i)含有摩尔比在10∶1和1∶1之间的二酰基磷脂酰胆碱和二酰基磷脂酰甘油的混合物的类脂成分，其中的酰基链可以是饱和或不饱和的，并且链长在14和18个碳原子之间，和ii)治疗量的对所述病毒性疾病有效的包封药物。2、根据权利要求1的脂质体组合物，其中所述类脂成分另外含有二酰基磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇衍生物。3、一种用于治疗病毒性疾病的脂质体组合物，所述制剂含有：i)含有摩尔比为4∶1∶5的二酰基磷脂酰胆碱∶磷酸三十二烷酯∶胆甾醇的混合物的类脂成分，其中的酰基链可以是饱和或不饱和的，并且链长在14和18个碳原子之间，和ii)治疗量的对所述病毒性疾病有效的包封药物。4、根据权利要求3的脂质体组合物，其中所述类脂成分另外含有二酰基磷脂酰乙醇胺的聚乙二醇衍生物。5、根据权利要求1的脂质体组合物，其中的包封药物选自3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、ddI、ddC、膦甲酸、三氮唑核苷、更昔洛韦和saquinavir。6、根据权利要求5的脂质体组合物，其中的类脂成分是摩尔比为10∶3的二酰基磷脂酰胆碱∶二酰基磷脂酰甘油。7、根据权利要求2的脂质体组合物，其中的包封药物选自3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(AZT)、ddI、ddC、膦甲酸、三氮唑核苷、更昔洛韦和saquinavir。8、根据权利要求7的脂质体组合物，其中的类脂成分是摩尔比为10∶3∶1.45的二酰基磷脂酰胆碱∶二酰基磷脂酰甘油∶二酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇。9、根据权利要求3的脂质体组合物，其中的包封药物选自3’-叠氮基-3’-脱氧胸苷(...

【专利技术属性】
技术研发人员：MG伯杰龙，A德索梅奥克斯，
申请(专利权)人：MG伯杰龙，瑞克尔科感染公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]