新方法技术

通式Ⅰ的化合物或其药用盐在制备降低血糖和／或抑制ＣＧＲＰ活性的药物组合物中的用途， ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立地是氢原子、卤素、三氟甲基、Ｃ↓［１－６］烷基或Ｃ↓［１－６］烷氧基；Ｙ是＞＊－ＣＨ↓［２］－、＞＊Ｈ－ＣＨ↓［２］－或＞＊＝ＣＨ－，其中只有下划线的原子参与环系的形成；Ｘ是－Ｏ－、－Ｓ－、－ＣＲ↑［７］Ｒ↑［８］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＮＲ↑［９］－（Ｃ＝Ｏ）－、－Ｏ－ＣＨ↓［２］－、－（Ｃ＝Ｏ）－或－（Ｓ＝Ｏ）－，其中Ｒ↑［７］、Ｒ↑［８］和Ｒ↑［９］独立地是氢原子或Ｃ↓［１－６］烷基；ｒ是１、２或３；ｍ是１或２且当ｍ是１时ｎ是１，而ｍ是２时ｎ是０；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］各表示氢原子或当ｍ是２时一起表示一个化学键；而Ｒ↑［６］是ＯＨ或Ｃ↓［１－８］烷氧基。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及使用通式Ⅰ的化合物降低血糖和／或抑制胰岛素拮抗肽如降钙素基因相关肽(CGRP)或糊精的分泌、循环或作用。因此，该化合物可用于治疗患NIDDM(非胰岛素依赖性糖尿病)的患者以改善葡萄糖耐受。本专利技术还包括含这些化合物的药物组合物及这些化合物及其药物组合物的用法。CGRP对骨骼肌糖原合成活性及肌糖代谢的强作用，及此肽因神经兴奋由肌神经接点释放，说明CGRP在骨骼肌糖代谢，即由储存的糖原得到磷酸化葡萄糖并使后者进入糖酵解和氧化途径中起生理作用(Rosetti等，Am．J．Physiol．264，E1-E10，1993)。此肽可以在生理状况如锻练下的细胞内葡萄糖运输中代表一种重要的生理调节剂，并在病生理状态如NIDDM或老年性肥胖(此时CGRP在血循环中的浓度明显升高)中还可有利于降低胰岛素作用和骨骼肌糖原合成(Melnyk等，Obesity Res．3，337-344，1995)。因此，神经肽CGRP释放和／或活性的抑制有利于治疗与2型糖尿病或衰老有关的胰岛素抗性。在美国专利4383999和4514414及EP236342和231996中，要求了N-(4，4-二取代-3-丁烯基)氮杂环羧酸的一些衍生物，这些衍生物为GABA摄入抑制剂。EP342635和EP374801中，要求了作为GABA摄入抑制剂的N-取代的氮杂环羧酸，其中肟醚基和乙烯醚基分别形成N-取代部分。此外，在WO9107389和WO9220658中，要求了作为GABA摄入抑制剂的N-取代氮杂环羧酸。EP221572要求了1-芳氧烷基吡啶-3-羧酸，它是GABA摄入抑制剂。除上述文献外，US3074953公开了神经治疗药1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-4-苯基-4-哌啶羧酸乙酯。与上述化合物类似的1-取代的4-苯基-4-哌啶羧酸酯衍生物也被描述为止痛药、镇痉药及神经治疗药(J．Med．Chem．1967，10，627-635和J．Org．Chem．1962，27，230-240)。在JP49032544、JP48040357、FR2121423、GB1294550和DE2101066中，1-取代的4-二烷基氨基-4-哌啶酰胺被描述为治疗精神分裂症的神经治疗药及炎性反应抑制剂。WO9518793公开了N-取代的氮杂环羧酸及其酯，其制备方法、含有它们的组合物及其在治疗痛觉过敏和／或炎症中的用途。本专利技术的目的之一是提供可有效地用于治疗NIDDM或衰老中胰岛素抗性的化合物。我们令人惊奇地发现如下通式Ⅰ的化合物可用于治疗与NIDDM或衰老有关的胰岛素抗性。因此，本专利技术涉及使用通式Ⅰ的化合物及其药用盐制备例如在治疗与NIDDM或衰老有关的胰岛素抗性中降低血糖和／或抑制CGRP释放和／或活性的用途， 其中R1和R2独立地是氢原子、卤素、三氟甲基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；Y是＞N-CH2-、＞CH-CH2-或＞C=CH-，其中只有下划线的原子参与环系的形成；X是-O-、-S-、-CR7R8-、-CH2CH2-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-NR9-(C=O)-、-O-CH2-、-(C=O)-或-(S=O)-，其中R7、R8和R9独立地是氢原子或C1-6烷基；r是1、2或3；m是1或2且当m是1时n是1，而m是2时n是0；R4和R5各表示氢原子或当m是2时一起表示一个化学键；而R6是OH或C1-8烷氧基。式Ⅰ化合物可以以几何及光学异构体的形式存在，并且所有异构体及其混合物包括在本文中。可通过标准方法如色谱技术或用适宜的盐分级结晶来分离异构体。式Ⅰ化合物优选以单一几何或光学异构体的形式存在。本专利技术的化合物可以选择性地以药用酸加成盐的形式存在，或者当羧酸基团未被酯化时以药用金属盐的形式存在，或者选择性地是烷基化-铵盐的形式。这些盐的实例包括无机和有机酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、草酸盐或类似的药用无机或有机酸加成盐，并包括列于Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1997)(该文献被引入本文以供参考)中的药用盐。本文中术语“C1-6烷基”，单独或与其它术语结合使用时，指直链或支链、含1-6个碳原子的饱和烃链，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、新戊基、正己基及2，2-二甲基丙基。本文中术语“C1-6烷氧基”，单独或与其它术语结合使用时，指含通过醚氧原子连接的C1-6烷基的单价取代基，其游离的价键在醚氧原子上，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘原子。本文中，术语“患者”包括能从与NIDDM或衰老有关的胰岛素抗性的治疗中获益的哺乳动物。此术语特别指人类患者，但并不仅限于此。本专利技术包括的化合物的说明实例包括(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(S)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶羧酸；(R)-1-(3-(芴-9-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(噻吨-9-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并吖庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(4-(10，11-二氢-5H-二苯并吖庚因-5-基)-1-丁基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(2-(10，11-二氢-5H-二苯并吖庚因-5-基)乙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(3-氯-10，11-二氢-5H-二苯并吖庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(10H-吩噻嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(10H-吩噁嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(S)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并吖庚因-5-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并吖庚因-5-基)-1-丙基)-3-吡咯烷乙酸；(R)-1-(3-(3-甲基-10，11-二氢-5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(2-三氟甲基-10H-吩噻嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(5-氧-10H-吩噻嗪-10-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(11H-10-氧杂-5-氮杂-5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并吖庚因-5-基)-1-丙基)-1，2，5，6-四氢-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(6，7-二氢-5H-二苯并吖辛因-12-基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-(10，11-二氢-5H-二苯并环庚烯-5-亚基)-1-丙基)-3-哌啶羧酸；(R)-1-(3-甲氧基-1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】

【专利技术属性】
技术研发人员：U·B·奥尔森，
申请(专利权)人：诺沃挪第克公司，
类型：发明
国别省市：