新方法技术

本发明专利技术涉及制备用作药物的前列腺素化合物的新方法。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及制备用作药物的前列腺素的。事实上，前列腺素(PGs)是发现于所有哺乳动物细胞中的一族20碳脂肪酸并通过环氧酶系统由C-20多不饱和脂肪酸生物合成(S．Bergstroem．，Science，157，382，1967)。几十年来，PGs一直是合成化学中人们多方努力的焦点。因为潜在的治疗优点，对PG类似物的重视程度与日俱增。无法提供具有潜在药物应用的适宜的天然来源，导致对一些合成PG类似物的临床开放。其中，药物学和临床特别感兴趣的是在前列腺素骨架C-15上加入了甲基的类型(a)．E．Yankee等，J．Amer．Chem．Soc．，96，5865，1974，b)．E．Yankee等，J．Amer．Chem．Soc．，94，3651，1972，c)．E．Yankee等，J．Amer．Chem．Soc．，96，5875，1964及其中引用的文献)。已表明在男性中天然PGs代谢(灭活)的最快方式是烯丙基C-15醇的氧化，随后13-14双键被非常快速地还原。已从多种组织制剂中分离出引起此氧化反应的酶，15-羟基前列腺素脱氢酶(B．Samuellson等，Advac．Biosci．，9，7，1973)。特别有利的是15-甲基PGF2α(卡前列素，Upjohn)。卡前列素在临床上作为甲麦角新碱的替代药或当后者产生了不适当的反应时用来治疗产后出血。现在提供的最好治疗方法是肌肉内注射溶解于灭菌水溶液中的250mg卡前列素，这对由于甲基麦角新碱等不能止住出血而准备进行子宫切除术的情况非常成功。在瑞典和印度已对此指征进行的记录(在瑞典和印度分别以商品名Prostinefem和Prosodin提供)。开放卡前列素的总的合成途径是非常必要的，这是由于其有希望的临床应用可能性。对合成PGs的方法已进行了大量的报告(E．J．Corey等，J．Amer．Chem．Soc．，90，3245和3247，1968)。但是，已知的合成方法常是多步骤的直线合成过程，成本高而终产物的整体产率低。Noyori等报告了一种集合三组份偶联方法，其中通过将适当光学活性的烯酮(enone)前后烷基化，来立体选择性地构建整个碳骨架(R．Noyori等，Angew．Chem．Int．Edn．(Eng．)．，23，847，1984及文中引用的文献)。用固相化学也已合成了前列腺素PGE2(S Chen，IBC天然产物组合合成国际研讨会，1997年12月)。最近常用于合成PGs的方法包括有机金属与α-取代的4-羟基2-环戊酮的共轭加成反应(M．P．L．Caton，“前列腺素的新合成路径(NewSynthetic Routes to Prostaglandins)”．，Academic Press N．Y．，105页，1982和F．Sato等，J．Org．Chem．，59，6153，1994)。该二元法包括两个独立的但互补的路径给带有α-侧链的内烯酮(endo-enone)引入ο-侧链，及给带有ο-侧链的外烯酮(exo-enone)引入α-侧链。本专利技术包括了使用对映体纯的带有α-侧链的内烯酮(Ⅱ)，并通过由对映体纯的β-链碘化物(Ⅵ)产生的较高级的铜酸盐的共轭加成反应引入所需的ο-侧链。所述合成内烯酮(Ⅱ)的方法具有优异的光学纯度(＞99％ ee)，对稳定的负碳离子进行烷基化后，用超声介导的酶可逆酯交换反应技术拆分。在本文中，我们描述了准备对映体纯的β-链醇(＞99％ ee)及其转变为光学纯度非常高的组份B的方法。所报告的二元偶联方法包括较高级铜酸盐与光学纯烯酮的共轭加成反应，并常常遇到加成不彻底的问题。这包括通过完全柱色谱分离来回收未反应的起始烯酮。在本专利技术的方法中，我们指出了用路易斯酸如BF3-乙醚合物在温度如-78℃下活化烯酮，接着进行与较高级铜酸盐的共轭加成反应，导致该烯酮的彻底反应。此方法避开了偶联产物的色谱纯化，于是避免了色谱纯化期间的损失。经过偶联后处理和在最后步骤对该产物的纯化得到了符合美国药典规定的卡前列素甲酯。因此，本专利技术的第一个方面提供了制备式(Ⅰ)化合物的方法 其中R是CH=CH或CH2CH2，和R1和R2都是氢原子或一起形成一个键，该方法包括将式(Ⅱ)的化合物 其中R定义如式(Ⅰ)而P是保护基，与下式(Ⅲ)的化合物偶联 其中P1是保护基而M是铜酸盐，得到式(ⅠA)的化合物 其中P和P1定义如上，此后以任意顺序·选择性地还原化合物(ⅠA)，·除去任何保护基。适宜的R是CH=CH或CH2CH2，优选R是CH=CH。适宜的R1和R2都是氢原子或一起形成一个键以便基团OR1和R2形成羰基。优选R1和R2都是氢原子。基团P和P1可相同或不同地为任何适宜的氧原子保护基，例如四氢吡喃，和特别是甲硅烷基保护基如叔丁基二苯基甲硅烷基、二甲基苯基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三甲基甲硅烷基(TMS)和三异丙基甲硅烷基。优选P是TBDMS和P1是TMS。式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物的反应在适宜的溶剂如THF-己烷，THF-乙醚中进行，优选THF／乙醚。优选该反应在低温如约-78℃下进行。优选该反应在路易斯酸的存在下，特别是在BF3·OEt2的存在下进行。已发现BF3·OEt2的使用不仅在低温下活化了烯酮并使该反应彻底，而且避开了在C-15位脱水反应的问题。式(Ⅲ)的较高级的铜酸盐优选用有机锂试剂优选丁基锂产生。用已知的还原剂可以进行式(ⅠA)化合物的还原反应。例如，环戊酮的还原优选用选择性还原剂如K-selectride进行，得到所需的环戊醇异构体。用常规技术如Lindlar氢化反应可以进行三键的还原反应。可以用常规方法除去保护基。例如，当保护基P和P1都是甲硅烷基时，用氟化物试剂如TBAF在适宜的溶剂如THF中可以完成这两个基团的脱保护。优选将此环戊酮部分还原，接着将基团P和P1脱保护，接着将三键还原，得到所需的式(Ⅰ)化合物。式(Ⅱ)化合物可以制备如下式(Ⅳ)化合物 其中P定义如式(Ⅱ)和L是离去基团，与下式(Ⅴ)的化合物在有机锂试剂的存在下反应 其中Hal是卤素。优选L是基团如-SePh以稳定产生的负碳离子，而Hal是溴或碘，优选碘。L是SePh的式(Ⅳ)化合物可以由相应的烯酮和苯基二氯氧化硒通过文献中的方法制备。可以通过保护相应的醇，例如通过常规条件下用TBDMS氯化物处理制备此烯酮。通过将相应的醇卤化制备式(Ⅴ)的化合物，其中该醇用本文中列举的已知方法依次制备。式(Ⅲ)的化合物是适宜的铜酸盐，特别是较高级的铜酸盐并优选噻吩基铜酸盐，特别是式(ⅢA)的-2-噻吩基氰基铜酸二锂 其由相应的式(Ⅵ)的卤化物制备 其中Hal是卤素，特别是碘原子，而P1是如式(Ⅲ)所定义的保护基，优选TMS基团。此化合物可以按照本文中列举的方法制备。新的中间体构成了本专利技术的另一个内容。本专利技术通过下列实施例举例说明。中间体17-碘代庚-5-炔酸甲酯的合成a)7-羟基庚-5-炔酸甲酯此标题化合物按照R．J．K．Taylor等，Tetrahedron，42，5849-56(1986)的方法制备，为油状物，在0．5mmHg下沸点130-132℃。1H NMR(CDCI3)δ4．15(m，2H)，3．6(s，3H)，3．0(bs本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅰ）化合物的方法： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ是ＣＨ＝ＣＨ或ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］，和Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］都是氢原子或一起形成一个键，该方法包括将式（Ⅱ）的化合物： ＊－Ｒ－（ＣＨ↓［２］）↓［３］－ＣＯ↓［２］Ｍｅ （Ⅱ） 其中Ｒ定义如式（Ⅰ）和Ｐ是保护基，与下式（Ⅲ）的化合物偶联： ＊＊＊ （Ⅲ） 其中Ｐ↑［１］是保护基和Ｍ是铜酸盐，得到式（ⅠＡ）的化合物： ＊＊＊ （ⅠＡ） 其中Ｐ和Ｐ↑［１］定义如上，此后以任意顺序： .选择性地还原化合物（ⅠＡ）， .除去任何保护基。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：M兰盖申维，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]