新方法技术

＊＊＊ 式（Ⅰ）的外消旋化合物、其Ｒ－对映体（式Ｒ－（Ⅰ））和其Ｓ－对映体（式Ｓ－（Ⅰ））以及其药用可接受的盐和／或溶剂化物的生产方法、以及该方法中获得和使用的新中间体。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的新制备方法，尤其是(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的新制备方法，也涉及其中制备的新中间体。
技术介绍
在WO 95/11891中公开了(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺以及制备所述化合物的方法。所述方法包括许多反应步骤。通过在8位进行选择性溴化，然后进行N，N-二苄基化，随后对所述溴代化合物进行卤素-锂交换，并与合适的氟化剂反应，将氟原子引入苯并吡喃核中。所获得的(R)-3-N，N-二苄基氨基-8-氟-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃然后经过去苄基化，通过使用环丁酮的还原性烷基化进行N，N-二烷基化；去甲基化；以及用过渡金属、一氧化碳和合适的醇催化转化，结果产生中间体(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酸烷基酯。所述酯水解为羧酸，然后用亚硫酰氯处理该酸，产生酰基氯，所述酰基氯用氨处理，产生所需的(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺。尽管如此，仍需要新的、更方便和有效的生产(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的方法。从技术观点来看，按照本专利技术的制备3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的方法，比WO 95/11891中描述的方法更有利。所要求保护的方法利用的原材料在适当位置具有氟取代基，因而不需要不希望有的氟化步骤。按照常规方法在较后的步骤引入氟需要低温锂化和与昂贵的、有害的且可能有毒的氟化剂反应。此外，该反应产生大量的(R)-3-N，N-二苄基氨基-5-甲氧基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃作为副产物，该副产物必须通过昂贵的、且技术上困难的层析法从所需氟化终产物中分离。因此，按照本专利技术的方法在商业上更优于从WO 95/11891中已知的方法。专利技术简述本专利技术涉及具有式(I)的外消旋化合物3-N，N二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺、其R-对映体(式R-(I))和其S-对映体(式S-(I))、 以及其药用可接受盐和/或溶剂化物的新的生产方法。专利技术详述以下描述生产具有式(I)、R-(I)和S-(I)的化合物的新的合成途径。(R)-3-N，N-二环丁基氨基-8-氟-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-5-甲酰胺的生产方法是主要的重要方法。原材料化合物(II)可以购自例如Friton Labotatories，Inc.USA。在按照本专利技术的方法中，通过(a)在诸如相应烷醇的无水溶剂中用原甲酸三烷基酯使化合物(II)酯化，制备化合物(III)，其中R为C1-C4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。于0-100℃的温度下，由诸如H2SO4的酸催化该酯化反应。该反应也可以用其它酯化方法进行，例如在诸如H2SO4的酸存在下，在诸如甲醇、乙醇或丙醇的合适醇中将化合物(II)加热至40-100℃的温度。也可以用本领域技术人员已知的其它保护基团保护羧酸(III)，参见例如Protective Groups in Organic Synthesis；第二版；Theodora W.Green andPeter G.M.Wuts；John Wiley & Sons，Inc.；1991。 通过(b)于20-100℃的温度下，在碱存在下，在有机溶剂中，用炔丙基卤(例如炔丙基溴、炔丙基氯或炔丙基碘)或用活化为磺酸酯(例如对甲苯磺酸酯)的炔丙醇使化合物(III)烷基化，制备化合物(IV)。可以使用的碱的实例为碳酸盐，诸如碳酸钠和碳酸钾；或胺，诸如三烷基胺，例如三乙胺；但其它可能的碱将是本领域技术人员已知的。最好使用碳酸钾。有机溶剂可以选自丙酮、异丁基·甲基酮、乙腈和甲苯，但其它合适的溶剂将是本领域技术人员已知的。最好使用丙酮。 通过(c)加热纯的化合物(IV)，或在诸如二乙基苯胺、二甲基苯胺、苯醚的合适芳族溶剂中，或于高压下在诸如甲苯或二甲苯的芳族溶剂中，或于150-250℃、最好是于210-230℃的温度下在饱和高级烃(例如十一烷或十二烷)中，加热化合物(IV)，而制备化合物(V)。 通过(d)于20-100℃的温度下，在碱或酸存在下，在有机溶剂和水的混合物中进行水解，制备化合物(VI)。所述有机溶剂可以选自甲醇、乙醇、乙二醇或它们的混合物，但本领域技术人员将知道其它合适的溶剂或溶剂混合物。最好使用甲醇。可以使用不同的碱(诸如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂)或酸(诸如盐酸、硫酸或三氟甲磺酸)。通过(e(i))于0-100℃的温度下，在存在或不存在有机溶剂或有机溶剂混合物的情况下，使化合物(VI)与草酰氯或亚硫酰氯反应，然后与氨或氢氧化铵反应，制备化合物(VII)。所用的有机溶剂可以例如为二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯或它们的混合物。也可以通过(e(ii))于20-200℃的温度、加压或不加压的情况下，在合适的溶剂中使化合物(V)与氨反应，制备化合物(VII)。该反应可以在存在或不存在催化量的酸或碱的情况下进行，所述酸或碱例如为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、硫酸、盐酸或磺酸。可以使用的其它催化剂是本领域技术人员已知的。该溶剂可以选自醇、水或甲苯或它们的混合物，但本领域技术人员会知道其它溶剂。也可以通过在酰胺基转移反应中，在合适的催化剂(例如氰化物)存在下，使化合物(V)与合适的酰胺(例如甲酰胺)反应，而制备化合物(VII)。 通过(f)于0-100℃的温度下，在存在或不存在水的情况下，在有机溶剂(诸如乙酸乙酯、乙醇、乙二醇、四氢呋喃、一甘醇二甲醚或二甘醇二甲醚或甲醇或它们的混合物)中，使化合物(VII)与碘或其它碘化剂(例如一氯化碘)和亚硝酸盐(诸如亚硝酸银、亚硝酸钠或亚硝酸四丁基铵)反应，而制备化合物(VIII)。 通过(g)于-20℃至100℃、最好于0-20℃的温度下，在存在或不存在水和/或乙酸的情况下，在乙二醇或硅酸酯和有机溶剂(诸如乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇或乙醇)的存在下，使化合物(VIII)与还原剂(诸如硼氢化钠、氰基硼氢钠、氢化铝锂或另一合适的还原剂)反应，制备化合物(IX)。 通过(h)于20-150℃的温度下，在乙酸中用例如锌和盐酸使化合物(IX)还原，制备化合物(X)；或通过于-20℃至100℃的温度下，在有机溶剂(诸如四氢呋喃、乙酸乙酯、低级醇或它们的混合物)中，最好在例如盐酸的酸存在下，在催化剂(诸如铂、钯或阮内镍)和氢气存在下进行氢化，制备化合物(X)。也可以使用本领域技术人员已知的其它合适的还原剂。 按照已知方法，诸如将非对映盐分级结晶，获得化合物(XI)的(R)对映体。通过(i)在合适的溶剂(诸如甲醇、乙醇、乙酸乙酯或水，而其它溶剂和/或溶剂混合物将是本领域技术人员已知的)中，用手性酸(诸如羧酸或磺酸)的纯对映体处理化合物(X)，生成所述非对映盐。所述酸可选自酒石酸、扁桃酸和樟脑酸的纯对映体，而其它酸将是本领域技术人员已知的。最好使用L-本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）的外消旋化合物、其Ｒ－对映体（式Ｒ－（Ⅰ））和其Ｓ－对映体（式Ｓ－（Ⅰ））、＊＊＊以及其药用可接受盐和／或溶剂化物的生产方法，该方法包括以下反应步骤ａ）将化合物（Ⅱ）酯化，产生化合物（Ⅲ）＊＊＊ｂ）在一种碱存在下 将化合物（Ⅲ）炔丙基化，产生化合物（Ⅳ）＊＊＊ （Ⅳ）ｃ）加热化合物（Ⅳ），产生化合物（Ⅴ）＊＊＊ （Ⅴ）ｄ）在一种碱或酸催化剂存在下水解化合物（Ⅴ），产生化合物（Ⅵ）＊＊＊ （Ⅵ）ｅ）或者（ｉ）使化合物（Ⅵ）与草酰 氯或亚硫酰氯反应，然后与氨反应，或者（ｉｉ）在一种碱或酸催化剂存在下，使化合物（Ⅴ）与氨反应，而产生化合物（Ⅶ）＊＊＊ （Ⅶ）ｆ）使化合物（Ⅶ）与碘和一种亚硝酸盐反应，产生化合物（Ⅷ）＊＊＊ （Ⅷ）ｇ）使化合物（Ⅷ）与一种还 原剂反应，产生化合物（Ⅸ）＊＊＊ （Ⅸ）ｈ）将化合物（Ⅸ）还原，产生化合物（Ⅹ）＊＊＊ （Ⅹ）ｉ）当需要化合物（Ｉ）的（Ｒ）或（Ｓ）对映体时，使化合物（Ⅹ）与手性酸的合适的纯对映体反应，然后分部结晶，并用碱处理产生的盐，产生 化合物Ｒ－（Ⅺ）或Ｓ－（Ⅺ）＊＊＊ｊ）将化合物Ｒ－（Ⅺ）或Ｓ－（Ⅺ）烷基化，分别产生式Ｒ－（Ⅰ）或Ｓ－（Ⅰ）的化合物，或将化合物（Ⅹ）烷基化，产生式（Ⅰ）的外消旋化合物，ｋ）可选地以常规方式处理在步骤ｊ）中获得的化合物，产生所述 化合物的盐或溶剂化物。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：S汉森，L约翰松，DD佐恩，
申请(专利权)人：阿斯特拉公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]