细胞粘连抑制剂制造技术

一种细胞粘连抑制剂，该抑制剂包含一种具有式Ⅰ结构的化合物， Ａ－Ｂ （Ⅰ） 其中Ａ包含一个ＶＬＡ－４特异性决定因子，该决定因子不赋予显著的Ⅱｂ／Ⅲａ活性，Ｂ包含一个整合素骨架。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及新颖的化合物，该化合物可用于抑制、改变或预防细胞粘连和细胞粘连介导的病变。本专利技术也涉及鉴别另外具有所需活性的新颖化合物的方法，以及含有这些化合物的药物制剂，和使用它们来抑制与预防细胞粘连和细胞粘连介导的病变。本专利技术的化合物和药物组合物能够作为治疗剂或预防剂使用。特别是它们非常适合治疗很多炎症和自体免疫疾病。
技术介绍
通过细胞粘连这样一种过程，细胞彼此联合，向一个特定的目标移行或集中在细胞外基质中。因此，细胞粘连构成了许多生物学现象的基本机理之一。例如，细胞粘连引起造血细胞与内皮细胞粘连，继而引起这些造血细胞从血管中移行至炎性损伤部位。因此，细胞粘连在许多病变中起到重要作用，例如哺乳动物的炎症和免疫反应。细胞粘连的分子基础研究揭示了不同细胞表面大分子-总体上被认为是细胞粘连分子或受体-介导了细胞-细胞和细胞-基质相互作用。例如，名为“整合素”的一类蛋白质是造血细胞与其微环境之间的粘连作用中的关键介质(M.E.Hemler，“整合素类中的VLA蛋白质结构、功能及其对白细胞的作用”，《免疫学年评(Ann.Rev.Immunol)》8,p365(1990))。整合素是非共价的杂二聚配合物，由两个亚单位α和β组成。目前已鉴别出至少有16个不同的α亚单位(α1-α9、α-L、α-M、α-D、α-X、αⅡB、α-V和α-E)和至少9个不同的β亚单位(β1-β9)。根据α和β亚单位成分的类型，每种整合素分子可以分成不同的亚类。α4β1整合素也被认为是活化-4的最新抗原(“VLA-4”)或CD49d/CD29，是一种参与广泛的细胞-细胞与细胞-基质粘连作用的白细胞表面受体(M.E.Hemler，《免疫学年评》8,p365(1990))。它起到可诱导细胞因子的内皮细胞表面蛋白、血管细胞粘连分子-1(“VCAM-1”)、以及细胞外基质蛋白质纤连蛋白(“FN”)的受体的作用(Ruegg等，《细胞生物学杂志》177,p179(1991)；Wayner等，《细胞生物学杂志》105,p1873(1987)；Kramer等，《生物化学杂志》264,p4684(1989)；Gehlsen等，《科学》24,p1228(1988))。抗VLA-4单克隆抗体(“mAb’s”)已显示出对VLA-4依赖的粘连作用的体外和体内抑制作用(Ferguson等，《美国国家科学院院报》88,p8072(1991)；Ferguson等，《免疫学杂志》150,p1172(1993))。体内实验结果说明，VLA-4依赖的细胞粘连的抑制作用可以预防、抑制或改变若干炎性和自体免疫病变(R.L.Lobb等，“α4整合素的体内病理生理学作用”，《临床研究杂志》94,PP.1722-28(1994))。另一种整合素αⅡbβⅢa整合素(“Ⅱb/Ⅲa”)是正常血小板膜表面上发现的最丰富的整合素。Jennings等，《生物化学杂志》257,p10458(1982)。血小板依靠糖蛋白、例如Ⅱb8Ⅲa整合素的粘连作用发挥恰当功能。J.Hawiger，《动脉粥样硬化症评论》21,PP.165-86(1990)。因此抑制该相互作用是一种调节血小板血栓形成或聚集的方法。已知多种化合物抑制αⅡbβⅢa整合素与其天然配体结合，从而能够调节人与血栓形成过多状态有关的疾病。下列专利和专利申请描述了已知的抑制Ⅱb/Ⅲa的化合物GB2271567A；GB2292558 A；EP 0645376 A1；EP 0668278 A1；EP 0608759A2；EP0635492A1；WO 94/22820；US 5,340,798 and WO 94/09029；US5,256,812,EP 0381033 and US 5,084,466；WO 94/18981；WO94/01396 and US 5,272,162；WO 94/21602；WO 94/22444；WO94/29273；WO 95/18111；WO 95/18619；WO 95/25091；WO 94/18162,US5,220,050 and WO 93/16038；US 4,879,313 and EP 0352249 B1；WO93/16697,US 5,227,490,EP 0478363 A2,US 5,229,616 and WO94/12181；US 5,258,398 and WO 93/11759；WO 93/08181 and EP 0537980 A1；WO 93/09133；EP 0530505B1；EP 0566919 A1；EP 0540334 B1；EP 0560730 A2；WO 93/10091,EP 0542363 A2 and WO93/14077；EP 0505868 B1；EP 0614664 A1；US 5,358,956；US5,334,596 and WO 94/26745；WO 94/12478；WO 94/14776；WO93/00095；WO 93/18058,W O93/07867,US 5,239,113,US 5,344,957and EP 0542708 A1；WO 94/22825；US 5,250,679 and WO 93/08174；US 5,084,466；EP 0668278 A1；US 5,264,420；WO 94/08962；EP 0529858；US 5,389,631；WO 94/08577；EP 0632016；EP 0503548；EP 0512831 and WO 92/19595；WO 93/22303；EP 0525629；EP 0604800；EP 0587134；EP 0623615；EP 0655439；US 5,446,056and WO 95/14682；US 5,399,585；WO 93/12074；EP 0512829；EP 0372486 and US 5,039,805；EP 0632020 and US 5,494,922；US5,403,836；WO 94/22834；WO 94/21599；EP 0478328；WO 94/17034WO 96/20192,WO 96/19223,WO 96/19221,WO 96/19222,EP 727425,EP 478362,EP 478363,US 5,272,158,US 5,227,490,US 5,294,616,US 5,334,596,EP 645376,EP 711770,US 5,314,902,WO 94/00424,US 5,523,302,EP 718287,DE 4446301,WO 96/22288,WO 96/29309,EP 719775,EP 635492,WO 96/16947,US 5,602,155,WO 96/38426,EP712844,US 5,292,756,WO 96/37482,WO 96/38416,WO 96/41803,WO97/11940每篇参考文献全文均特别地结合在此。为了鉴别结合VLA-4所需的最小活性氨基酸序列，Komoriya等合成了各种基于特定种类的纤连蛋白CS-1区(VLA-4结合功本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1·一种细胞粘连抑制剂，该抑制剂包含一种具有式Ⅰ结构的化合物，A-B(I)其中A包含一个VLA-4特异性决定因子，该决定因子不赋予显著的Ⅱb/Ⅲa活性，B包含一个整合素骨架。2·权利要求1的抑制剂，其中所述的抑制剂具有VLA-4抑制活性，B包含一个来源于具有Ⅱb/Ⅲa活性的化合物的整合素骨架。3·权利要求2的细胞粘连抑制剂，其中B选自由表2中化合物的整合素骨架组成的组。4·权利要求1的细胞粘连抑制剂，其中B是一种化合物，选自由式Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc组成的组其中A1选自由NR1、O、S、(CR1R2)r和N[(CR1R2)m(C=Y)A2R1]组成的组；A2选自由O、NR2、S和(CR1R2)r组成的组；A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；X选自由H2、O和S组成的组；Y为H2或O；r=0或1；n=0-5；m=1-4；W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；Z为CO或(CR1R2)n；U选自由COR12、(CR1R2)nR12和SO2R11组成的组；R1和R2独立选自由下列基团组成的组H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基；R3为R1或氨基酸侧链；R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基、SR1、NZR12和NR1R2组成的组；R11选自由下列基团组成的组烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基；R12选自由下列基团组成的组H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺取代的烷基；芳烷氧基。5·权利要求2的细胞粘连抑制剂，其中B包含一个骨架，选自由式Ⅲa、式Ⅲb和式Ⅲc组成的组n=0-5；m=1-4；q=1或2；r=0或1；Y为H2或O；W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；Z为CO或(CR1R2)n；R1和R2独立选自由下列基团组成的组H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；R7选自由下列基团组成的组H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；R10选自由R2、NHSO2R11、NH2、OR2和NHZR12组成的组；R12选自由下列基团组成的组H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；或芳烷氧基；R13为H或-CH2(CH2)mCH2-；R2和R7可以共同构成-(CH2)m-；R2和R10可以共同构成-(CH2)m-；R11选自由下列基团组成的组烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基。6·权利要求2的细胞粘连抑制剂，其中B包含一个骨架，选自由式Ⅳa、式Ⅳb和式Ⅳc组成的组其中A4选自由(CR1R2)n、O、S、NR1、SO2NR1、CONR1、CH2NR11、NR1SO2、CH2O、CH2NCOR11和CH2CONR1组成的组；n=0-5；m=1-4；W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；Z为CO或(CR1R2)n；R1和R2独立选自由下列基团组成的组H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；R4选自由H、OR1、SR1、NR1R2、烷基、NZR1、NSO2R11和CO2R1组成的组；R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基和NR1R2组成的组；R11选自由下列基团组成的组烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。7·权利要求2的抑制剂，其中B包含一个具有式Ⅴa或Ⅴb结构的骨架其中A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；A5选自由SO2R11、COR7和(CRuR2)nR7组成的组；n=0-5；m=1-4；r=0或1；W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；P为CO或SO2；R1和R2独立选自由下列基团组成的组H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；R7选自由下列基团组成的组H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；若R8为H，则R9为R7，或者R8和R9共同构成一个可选被羟基、-OR1、-N1R1R2、-SR1、SO2R11、-SOR11取代的4-7元环；R11选自由下列基团组成的组烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。8·一种VLA-4抑制剂，选自由化合物63、64和66组成的组。9·一种VLA-4抑制剂，选自由化合物42、44、45、46、48、49、50、51、52和53组成的组。10·权利要求1或2的细胞粘连抑制剂，其中的A选自由下列基团组成的组烷基；可选被N-烷基或N-芳基氨基取代的脂族酰基；芳酰基；杂环酰基；烷基或芳基磺酰基；可选被芳基取代的芳烷基羰基；杂环烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；可选与芳基稠合的环烷基羰基；杂环烷氧基羰基；烷基氨基羰基；可选被双(烷基磺酰)氨基、烷氧基羰基氨基或烯基取代的芳基氨基羰基和芳烷基氨基羰基；烷基磺酰基；芳烷基磺酰基；芳基磺酰基；可选与芳基稠合的环烷基磺酰基；杂环基磺酰基；杂环基烷基磺酰基；芳烷氧基羰基；芳氧基羰基；环烷氧基羰基；杂环氧基羰基；杂环基烷氧基羰基；可选被芳基取代的单或二烷基氨基羰基；(烷基)(芳烷基)氨基羰基；单或二芳烷基氨基羰基；单或二芳基氨基羰基；(芳基)(烷基)氨基羰基；单或二环烷基氨基羰基；杂环基氨基羰基；杂环基烷基氨基羰基；(烷基)(杂环基)氨基羰基；(烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基)氨基羰基；(芳烷基)(杂环基烷基)氨基羰基；可选被芳基取代的烯酰基；可选被芳基取代的烯基磺酰基；可选被芳基取代的炔酰基；可选被芳基取代的炔基磺酰基；环烯基羰基；环烯基磺酰基；环烷基烷酰基；环烷基磺酰基；芳基芳酰基；二芳基磺酰基；烷氧基磺酰基；芳烷氧基磺酰基；烷基氨基磺酰基；芳氧基磺酰基；芳基氨基磺酰基；N-芳基脲取代的烷酰基；N-芳基脲取代的烷基磺酰基；环烯基取代的羰基；环烯基取代的磺酰基；可选被芳基取代的烯氧基羰基；可选被芳基取代的烯氧基磺酰基；可选被芳基取代的炔氧基羰基；可选被芳基取代的炔氧基磺酰基；可选被芳基取代的烯基-或炔基-氨基羰基；可选被芳基取代的烯基-或炔基-氨基磺酰基；酰氨基取代的烷酰基；酰氨基取代的烷基磺酰基；氨基羰基取代的烷酰基；氨甲酰基取代的烷酰基；氨甲酰基取代的烷基磺酰基；杂环基烷酰基；杂环基氨基磺酰基；羧基烷基取代的芳烷酰基；羧基烷基取代的芳烷基磺酰基；氧碳环稠合的芳酰基；氧碳环稠合的芳基磺酰基；杂环基烷酰基；N’,N’-烷基，芳基肼基羰基；芳氧基取代的烷酰基和杂环基烷基磺酰基；烯基、炔基、环烷基、芳基稠合的环烷基、环烯基、芳基、芳基取代的烷基、芳基取代的烯基或炔基、环烷基取代的烷基、环烯基取代的环烷基、二芳基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、芳基取代的烷氧基、芳基取代的烯氧基或炔氧基、烷基氨基、烯基氨基或炔基氨基、芳基取代的烷基氨基、芳基取代的烯基氨基或炔基氨基、芳氧基、芳基氨基、N-烷基脲取代的烷基、N-芳基脲取代的烷基、烷基羰基氨基取代的烷基、氨基羰基取代的烷基、杂环基、杂环基取代的烷基、杂环基取代的氨基、羧基烷基取代的芳烷基、氧碳环稠合的芳基和杂环基烷基。11·根据权利要求10的细胞粘连抑制剂，其中的A选自由下列基团组成的组烷基；可选被N-烷基或N-芳基酰氨基取代的脂族酰基；芳酰基；杂环酰基；烷基及芳基磺酰基；可选被芳基取代的芳烷基羰基；杂环烷基羰基；烷氧基羰基；芳烷氧基羰基；可选与芳基稠合的环烷基羰基；杂环烷氧基羰基；烷基氨基羰基；可选被双(烷基磺酰)氨基、烷氧基羰基氨基或烯基取代的芳基氨基羰基和芳烷基氨基羰基。12·根据权利要求11的细胞粘连抑制剂，其中的A选自由下列基团组成的组脂族酰基、芳酰基、芳烷基羰基、杂环基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基和杂环烷基羰基。13．根据权利要求12的细胞粘连抑制剂，其中的A选自由下列基团组成的组(N-Ar’-脲)-对位取代的芳烷基羰基、(N-Ar’-脲)-对位取代的芳烷基和(N-Ar’-脲)-对位取代的芳基。14．根据权利要求13的细胞粘连抑制剂，其中的A选自由下列基团组成的组(N-Ar’-脲)-对位取代的苯甲基羰基、(N-Ar’-脲)-对位取代的苯甲基和(N-Ar’-脲)-对位取代的苯基。15·根据权利要求14的细胞粘连抑制剂，其中B选自由式Ⅱa、Ⅱb和Ⅱc组成的组其中A1选自由NR1、O、S、(CR1R2)r和N[(CR1R2)m(C=Y)A2R1]组成的组；A2选自由O、NR2、S和(CR1R2)r组成的组；A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；X选自由H2、O和S组成的组；Y为H2或O；r=0或1；n=0-5；m=1-4；W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；Z为CO或(CR1R2)n；U选自由COR12、(CR1R2)nR12和SO2R11组成的组；R1和R2独立选自由下列基团组成的组H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基；R3为R1或氨基酸侧链；R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基、SR1、NZR12和NR1R2组成的组；R11选自由下列基团组成的组烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基；R12选自由下列基团组成的组H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺取代的烷基；芳烷氧基。16·根据权利要求13的VLA-4抑制剂，其中B选自由式Ⅲa、式Ⅲb和式Ⅲc组成的组其中n=0-5；m=1-4；q=1、2；r=0、1；Y为H2或O；W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；Z为CO或(CR1R2)n；R1和R2独立选自由下列基团组成的组H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；R7选自由下列基团组成的组H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；R10选自由R2、NHSO2R11、NH2、OR2和NHZR12组成的组；R12选自由下列基团组成的组H；烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、杂环、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；或芳烷氧基；R13为H或-CH2(CH2)nCH2-；R2和R7可以可选地共同构成-(CH2)m-；R2和R10可以可选地共同构成-(CH2)m-；R11选自由下列基团组成的组烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；Q为(CR1R2)r或NR12。17·根据权利要求13的VLA-4抑制剂，其中B是一种选自由式Ⅳa、式Ⅳb和式Ⅳc组成的组的结构其中A4选自由(CR1R2)n、O、S、NR1、SO2NR1、CONR1、CH2NR11、NR1SO2、CH2O、CH2NCOR11和CH2CONR1组成的组；n=0-5；m=1-4；W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；Z为CO或(CR1R2)n；R1和R2独立选自由下列基团组成的组H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；R4选自由H、OR1、SR1、NR1R2、烷基、NZR1、NSO2R11和CO2R1组成的组；R5和R6独立选自由H、OR1、卤素、烷基和NR1R2组成的组；R11选自由下列基团组成的组烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基和羧酰胺取代的烷基。18·根据权利要求13的VLA-4抑制剂，其中B是一种式Ⅴa或Ⅴb结构其中A3选自由NR1、O、S和(CR1R2)r组成的组；A5选自由SO2R11、COR7和(CR1R2)nR7组成的组；n=0-5；m=1-4；r=0或1；W选自由CO2H、SO3H、PO4H2、四唑和H组成的组；P为CO或SO2；R1和R2独立选自由下列基团组成的组H；烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；芳基；芳烷基；杂环；可选被环烷基、环烯基、杂环、烯基、炔基、烷氧基、羟基、卤素、芳烷氧基、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基或羧酰胺取代的烷基；R7选自由下列基团组成的组H；芳基；取代的芳基；芳烷基；烷基；烯基；可选被杂环、硫代烷氧基、羧基、烷氧基羰基、烷氧基或卤素取代的烷基；若R8为H，则R9为R7，或者R8和R9共同构成脯氨酸、硫代脯氨酸或2-甲基哌啶环；R11选自由下列基团组成的组烷基；烯基；炔基；环烷基；环烯基；...

【专利技术属性】
技术研发人员：郑中立，C·L·安辛格，S·P·阿达姆斯，
申请(专利权)人：拜奥根有限公司，
类型：发明
国别省市：