成纤维细胞生长因子2的新用途制造技术

本发明专利技术提供了一种成纤维细胞生长因子2的新用途，即成纤维细胞生长因子2在制备药物中的应用；所述药物的用途为如下(a)和/或(b)和/或(c)：(a)预防和/或治疗肺损伤；(b)预防和/或治疗流感；(c)预防和/或治疗流感病毒引起的疾病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】成纤维细胞生长因子2的新用途
本专利技术涉及成纤维细胞生长因子2的新用途。
技术介绍
成纤维细胞生长因子家族包括23种结构相关的多态性生长因子，其中成纤维细胞生长因子2(Fibroblastgrowthfactor-2，FGF-2)是FGFs家族成员之一。1974年由美国科学家GospodsrowiczD从牛脑垂体中提取得到，广泛存在于来源于中胚层及神经外胚层的细胞及多种肿瘤细胞中，主要以自分泌或/和旁分泌的方式激活靶细胞膜上FGF受体，引起一系列细胞内信号转导，参与胚胎发育、血管生成、神经再生、肿瘤生长等多项生理病理过程。FGF-2的等电点PI＞9.0，也称作碱性成纤维细胞生长因子(Basicfibroblastgrowthfactor，bFGF)。FGF-2基因定位于人类染色体的4q26，全长38kb，含有3个外显子和2个内含子。FGF-2的mRNA有多个翻译起始位点，可产生多种分子量的FGF-2亚型，包括18kd的低分子量亚型和22、22.5、24和34kd的高分子量亚型，其中以18kd含155个氨基酸残基的低分子量FGF-2为主。低分子量亚型在细胞质和细胞膜中表达，高分子量亚型则主要直接进入细胞核中发挥作用。急性肺损伤(acutelunginjury，ALI)是各种直接和间接致伤因素导致的肺泡上皮细胞及毛细血管内皮细胞损伤，造成弥漫性肺间质及肺泡水肿，导致急性低氧性呼吸功能不全。急性肺损伤以肺容积减少、肺顺应性降低、通气/血流比例失调为病理生理特征，临床上表现为进行性低氧血症和呼吸窘迫，肺部影像学上表现为非均一性的渗出性病变，其发展至严重阶段(氧合指数＜200)被称为急性呼吸窘迫综合征。常见的导致急性肺损伤的因素分直接和间接肺损伤因素，直接肺损伤因素包括例如病毒、细菌和真菌导致的严重的肺部感染、胃内容物误吸、肺挫伤、氧中毒等；间接肺损伤因素包括例如脓毒症、休克、大量输血、体外循环及弥漫性血管内凝血等。肺损伤在临床上的表现为：(1)急性起病，在直接或间接肺损伤后12-48小时内发病；(2)常规吸氧后低氧血症难以纠正；(3)肺部体征无特异性，急性期双肺可闻及湿罗音或呼吸音减低；(4)早期病变以间质性为主，X线胸片常无明显改变，病情进展后可出肺内实变，表现为双肺野普遍密度增高，透亮度减低，肺纹理增多+增粗，可见散在斑片状密度增高阴影；(5)弥漫性肺浸润影，无心功能不全证据。肺损伤的临床诊断标准为：(1)急性起病；(2)氧合指数(PaO2/FiO2)≤200mmHg((1mmHg＝0.133kPa，不管呼气末正压(PEEP)水平)；(3)正位X线胸片显示双肺均有斑片状阴影；(4)肺动脉嵌顿压≤18mmHg，或无左心房压力增高的临床证据，如(PaO2/FiO2≤300mmHg且满足上述其他标准，可诊断急性肺损伤。呼吸道病毒、细菌、真菌感染致肺损伤是临床最为常见的急性呼吸道传染病。其中，流感是一种影响人群极其广泛的常见病、多发病，目前流感病毒跨物种感染形势严峻，甲型H1N1流感病毒感染所导致的临床症状，多数患者较轻，表现为典型的流感样症状，可自然恢复。最常见症状包括咳嗽、发热、咽喉痛、头痛及其他不适感。严重肺炎患者x线胸片可见多发性病灶浸润，可快速进展为ARDS、肾或多器官功能衰竭。甲型流感合并ARDS的发生率是普通流感的100倍，肺部损坏主要来源于失控的全身免疫反应。与继发于病毒性肺炎的ARDS一致，包括弥漫性肺泡损伤、细支气管和血管周围淋巴细胞浸润、增生的气道改变和梗阻性细支气管炎。临床和病理学检查均提示重症患者病变主要在呼吸系统。病理学检查可见重症患者的肺部出现实变，常伴有出血、渗出、脓肿等病理改变。肺泡腔内可见浆液性或纤维素性渗出，伴有不同程度的透明膜形成，提示有弥漫性的肺组织损伤。目前认为，甲型H1N1流感病毒所致肺组织损伤基本病变和其他类型的流感、SARS、RSV、腺病毒、副流感、最近出现的类SARS和H7N9人禽流感重症等病例的肺基本病变相似，均为轻重不等的弥漫性肺组织损伤。脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)是一种水溶性的糖基化的脂质复合物，是革兰氏阴性菌外膜中的重要成分，由脂质A、核心多糖和O抗原三部分组成。脂多糖分子量大于10000道尔顿，结构复杂，脂质A(LipidA)为构成内毒素活性的糖脂，以共价键连接到杂多糖链。人体对细菌内毒素极为敏感，极微量(1-5纳克/公斤体重)内毒素就能引起体温上升，发热反应持续约4小时后逐渐消退。自然感染时，因革兰氏阴性菌不断生长繁殖，同时伴有陆续死亡、释出内毒素，故发热反应将持续至体内病原菌完全消灭为止。内毒素引起发热反应的原因是内毒素作用于体内的巨噬细胞等，使之产生白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α等细胞因子，这些细胞因子作用于宿主下丘脑的体温调节中枢，促使体温升高发热。内毒素血症临床症状主要取决于宿主对内毒素的抵抗力，症状和体征有：发热、白细胞数变化、出血倾向、心力衰竭、肾功能减退、肝脏损伤、神经系统症状以及休克等。内毒素可引起组胺、5-羟色胺、前列腺素、激肽等的释放，导致微循环扩张，静脉回流血量减少，血压下降，组织灌流不足，缺氧及酸中毒等。真菌也同样可以感染肺组织并导致肺损伤，其主要表现为肺和支气管的真菌性炎症或相关病变，也可包括胸膜甚至纵膈。致病性真菌属原发性病原菌，常导致免疫功能正常者的原发性外源性感染。条件致病性真菌或称机会性真菌，其病原性弱，多在易感宿主引起深部真菌感染。酵母多糖(zymosan)是从酵母细胞壁提取的大分子多糖复合物，由蛋白质和碳水化合物组成。酵母多糖在实验中可用来诱导炎症发生，其诱导的反应主要包括炎症细胞因子的表达，花生四烯酸的上调，部分蛋白的磷酸化和肌醇磷脂的形成。同时，酵母多糖还可以上调细胞周期蛋白D2的表达量，表明其在巨噬细胞活化和增殖的过程中也起到了作用。脂多糖和酵母多糖联合感染可以模拟体内由于败血症引起的急性肺损伤。败血症(septicemia)系指致病菌或条件致病菌侵入血循环，并在血中生长繁殖，产生毒素而发生的急性全身性感染。败血症为急性肺损伤的易发因素之一，败血症性肺损伤的一个特征就是多形核中性粒细胞(PMN)在肺微血管内的聚集和激活，引起一系列炎症反应过程和血管损伤。在这一过程中细菌感染，尤其是革兰氏阴性菌感染可能是最初炎症反应的关键因素。革兰氏阴性菌和脂多糖(LPS)进入循环后产生脂多糖结合蛋白(LBP)，LBP与LPS的磷脂-A一部分结合，血浆中LPS-LBP复合物与单核细胞、巨噬细胞和主要的中性粒细胞上的CD14受体结合，促使特定的炎性因子(如TNF-a、IL-1、IL-6)的编码基因翻译。细胞因子分泌到循环中是导致败血症和肺损伤的一系列炎症反应过程中重要的生化特征，如IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12等，这些细胞因子引起一系列的级联反应，参与肺损伤的过程。因此，使用脂多糖和酵母多糖联合感染可以模拟败血症性肺损伤。发现新的治疗和/或预防肺损伤的药物已成为生命科学的重大迫切需求。专利技术公开本专利技术提供了一种成纤维细胞生长因子2的新用途。本专利技术提供了成纤维细胞生长因子2的新用途，即成纤维细胞生长因子2在制备药物中的应用；所述药物的用途为如下(a)和/本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.成纤维细胞生长因子2在制备药物中的应用；所述药物的用途为预防和/或治疗肺损伤；所述肺损伤为病毒和/或细菌和/或真菌引起的肺损伤。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于：所述成纤维细胞生长因子2为人源的成纤维细胞生长因子2。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于：所述成纤维细胞生长因子2为序列表中序列1所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：王希良，蒋澄宇，杨鹏辉，刘鑫，段跃强，邢丽，赖成材，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11