缓释粒状制剂及其制备方法技术

本发明专利技术涉及缓释粒状制剂，它是通过将包括药物成分、平均粒度不超过５０μｍ的细颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒形成颗粒物，然后在不低于该聚合物和增塑剂的混合物的最低成膜温度和玻璃化转变温度中较低的一种温度的温度下处理该颗粒物而获得的。本发明专利技术还涉及制备该缓释粒状制剂的方法。根据本发明专利技术，能够按照简单的方式容易地获得具有优异缓释性能和对人体高度安全的粒状制剂。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
缓释粒状制剂及其制备方法                     
本专利技术涉及缓释粒状制剂，该试剂可控制其药物成分的释放速度，以及涉及制备它的方法。                     
技术介绍
缓释制剂具有控制其药物成分的释放速度的功能，它们能够在对病人施用之后长时间内保持药物成分的有效血液水平。还有，还能够减少施用频率，从而能够改进病人的适应性和QQL(生命质量)。此外，药物成分的血液水平被控制在其最低有效水平至其最低毒性水平的范围内能够确保其对人体的效率和安全。这一缓释制剂包括其中药物成分涂敷一层膜的制剂和其中药物成分被分散在基质中的基质型的制剂。举例性的制剂形式包括多单元制剂和单一单元制剂。这些多单元制剂进一步包括粒剂和细微粒剂，它们由许多子单元组成，以及含有粒剂或丸剂的胶囊剂和片剂，它们在口服之后迅速在消化道中崩解为子单元。另一方面，这一单一单元制剂包括非崩解性基质片剂，和涂敷了控制释放的一层膜的片剂。多单元制剂优越于单一单元制剂的是它们在消化道中具有高的运动再现性，具有较低的局部刺激的毒害问题(归因于它们以蔓延方式运动通过消化道)，并可以分几部分施用[I sao Sug imoto等人“剂量药剂发展中的实践和问题(Practice and Problems in the Development of DosablePreparations)”，第3章，215-228页，1986年，R & D Planning]。作为多单元制剂的制备方法，通常使用的是使用粒剂的方法，粒剂中含有药物成分，该粒剂涂敷了一层释放控制膜。也建议的方法包括：用聚合物涂敷已粘附了药物成分的离子交换树脂珠粒的方法；由固体分散法制备粒剂(其中药物成分被分散在肠内固体中)的方法；由喷雾骤冷法形成基质型粒剂或细微粒剂(药物成分被分散在聚脂肪酸甘油脂中)的方法[日本专-->利公开No.223533/1990]，以及，作为二氢吡啶型Ca通道阻塞剂的缓释粒状制剂的制备方法，在使用肠内聚合物、尤其作为粘结剂的甲基丙烯酸共聚物LD的水基乳胶分散液的同时由挤出造粒法制备缓释粒状制剂的方法(欧洲专利申请No.87118948.6，1987年12月21日申请)。然而，涂敷方法会引起人体的安全问题，因为使用有机溶剂来溶解聚合物。此外，另一问题是往往需要十分麻烦的控制措施，因为药物成分的溶解速度将随涂敷膜的厚度或涂敷膜中所存在孔的尺寸的变化而变化。而且，涂敷方法会带来其它的问题，如果在涂敷膜上产生了裂缝，则药物成分会快速释放。另一方面，在制备基质型粒剂或细微粒剂的方法中，制备方法和质量控制都比较容易。但是，附带的问题是必须使用特殊的装置如喷雾骤冷干燥器来获得粒状制剂。值得一提的是，日本专利公开(PCT)No.503315/1990公开了通过将药物成分和玻璃化转变温度(Tg)为30-150℃的聚合物掺混入原料组合物中并将原料组合物制成预定形状来制备缓释剂量制剂的方法，其中原料组合物在玻璃化转变温度或在高于玻璃化转变温度的温度下保持足够的时间以赋予制剂形式以缓释性能。但是，这一方法要求在将聚合物溶于有机溶剂之后再添加进去或者将聚合物溶于有机溶剂，然后将所得到的溶液乳化在水中从而以乳胶分散液的形式添加该聚合物。至于制剂形式，其实例也仅仅公开了片剂。这一方法在粒状制剂的制备中的应用无法提供具有完全令人满意的缓释性能的制剂。因此，需要开发一种有可能无须使用特殊的设备而容易地生产基质型的缓释粒状制剂的方法。                   本专利技术公开在上述情况下，本专利技术人进行深入的研究。结果发现，能够由湿法造粒容易地制备具有优异的缓释性能的粒状制剂，该方法包括将包含药物成分、平均粒径不超过50μm的细微颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒而形成粒剂，然后在不低于在最低成膜温度和该聚合物和增塑剂的混合物的玻璃化转变温度中较低那一种温度的温度下处理该粒剂，得以完成本专利技术。即，本专利技术提供了制备缓释粒状制剂的方法，该方法包括将包含药物-->成分、平均粒径不超过50μm的细微颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒而形成粒剂，然后在不低于在最低成膜温度和该聚合物和增塑剂的混合物的玻璃化转变温度中较低那一种温度的温度下处理该粒剂，以及提供了由上述方法制备的缓释粒状制剂。           本专利技术最佳实施方案本专利技术对在缓释粒状制剂中使用的药物成分没有特别的限制。只要该药物成分是可以口服的并在室温下为固体，如氨甲环酸，盐酸西曲酸酯，盐酸噻氯匹定，氧氟沙星，左氧氟沙星，头孢抗生素，茶碱和盐酸普鲁卡因，它们都可以购买。这类药物成分通常以粉剂形式使用，以及它们的粒度通常优选是250μm或更小。这里所使用的术语“聚合物”并不是指乳液状乳胶聚合物或假乳胶聚合物，而是指由常规方式的聚合反应得到的固体状的，尤其粉末状高分子量化合物或通过干燥乳胶聚合物或假乳胶聚合物得到的粉末状高分子量化合物。举例性的实例包括乙基纤维素，乙酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，羧甲基纤维素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸共聚物L，甲基丙烯酸共聚物S等)，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物(甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物RS)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯200731，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯200824等)，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙酸乙烯酯，紫胶等等。这些聚合物能够单独使用或混合使用。在本专利技术中，就温度控制而言优选使用这样一类聚合物，当它与后面将要描述的增塑剂混合时，该聚合物将会提供约100℃或更低，优选90℃或更低的最低成膜温度或玻璃化转变温度。从这一观点看，作为聚合物优选使用乙基纤维素，甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-氯化三甲基氨乙基甲基丙烯酸酯共聚物，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，羧甲基乙基纤维素，邻苯二甲酸乙酸纤维素或类似物。术语“最低成膜温度(下文称作“MFT”)”是指最低干燥温度，在该温度下乳胶颗粒在粒子间的毛细管内产生的毛细吸力作用下发生变形并熔融成连续的膜。MFT取决于聚合物的性能、乳胶的胶体性质、环境条件等-->等因素。在这些因素中，MFT主要取决于聚合物的玻璃化转变温度(Tg)并显示Tg附近的温度[参见Soichi Murai，“Latex No Kagaku(乳胶化学)”，Kobunshi Kankokai，日本东京]。不仅是乳胶聚合物或假乳胶聚合物，而且细颗粒状聚合物和增塑剂的混合物(该混合物可用于实施本专利技术)都具有MFT。不管何种情况，MFT都将随所添加的增塑剂量而变化。一般来说，通过提高增塑剂的添加量可使MFT下降。MFT的测量能够由本己已知的方法进行，例如根据Protzman等人在J.Appl.Polymer Sci.，4，81，1960中设计的温度梯度板方法或在期刊“Chem.Pharm.Bull.”42(3)，656-662，1994年中描述的方法。此外，“玻璃化转变温度”(下文简称“Tg”)是说明聚合物的物理性能的重要参数。当在某些条件下冷却液体形式的聚合物时，聚合物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种缓释粒状制剂，它是通过将包括药物成分、平均粒度不超过５０μｍ的细颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒形成颗粒物，然后在不低于该聚合物和增塑剂的混合物的最低成膜温度和玻璃化转变温度中较低的一种温度的温度下处理该颗粒物而获得的。

【技术特征摘要】
JP 1994-12-19 314414/941、一种缓释粒状制剂，它是通过将包括药物成分、平均粒度不超过50μm的细颗粒状聚合物和增塑剂的含水悬浮液进行湿法造粒形成颗粒物，然后在不低于该聚合物和增塑剂的混合物的最低成膜温度和玻璃化转变温度中较低的一种温度的温度下处理该颗粒物而获得的。2、根据权利要求1的缓释粒状制剂，其中该细颗粒状聚合物的平均粒度是1μm-20μm。3、根据权利要求1的缓释粒状制剂，其中增塑剂是柠檬酸烷基酯。4、根据权利要求1的缓释粒状制剂，其中增塑剂是聚乙二醇。5、根据权利要求1的缓释粒状制剂，其中增塑剂是丙二醇。6、根据权利要求1的缓释...

【专利技术属性】
技术研发人员：中上博秋，小岛雅澄，嵯峨崎伸二，
申请(专利权)人：第一制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]