一种格列喹酮的缓释制剂制造技术

本发明专利技术涉及格列喹酮口服缓释制剂及制备工艺，其中每个制剂单位中含有３０～１８０ｍｇ格列喹酮，药物缓释基质和／或药物可接受的载体。本发明专利技术的格列喹酮缓释制剂，给药后平均血药浓度达峰时间为３～８小时，能２４小时提供格列喹酮的缓慢释放。一天服用一次，毒副作用小，服用安全，提高了患者的顺应性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种医药缓释制剂，特别是，格列喹酮口服缓释制剂的处方及制备工艺。背景资料糖尿病肾病是糖尿病最常见的慢性微血管并发症之一。有资料统计，在中年糖尿病患者中，糖尿病肾病的发病率为20％，老年患者可达65.5％。糖尿病肾病患者的病程平均为16.9年。因此，糖尿病患者尤其是糖尿病肾病患者急需一种降糖效果好、副作用低、可长期用药的口服降糖药。目前临床上常用的治疗胰岛素非依赖型糖尿病的药物有磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖甘酶抑制剂类、胰岛素增敏剂以及中成药等。磺酰脲类口服降糖药主要包括格列本脲、格列吡嗪、格列喹酮与格列奇特。其中，格列喹酮(制备方法参照U.S.Patent 3708486)是唯一非主要经肾脏排泄的第二代短效磺酰脲类口服降糖药，仅5％经肾脏排泄，其代谢途径独特，特别适用于肾功能低下的糖尿病患者，在肾小球滤过率降至30～60ml/min时，该药是口服降糖药首选药。目前临床上使用的为格列喹酮常释片剂，规格为30mg，根据病情，日服剂量在15～180mg之间，餐前服用，日服2～3次。由于格列喹酮(Gliquidone)属于短效口服降糖药，普通常释制剂主要存在以下缺点1.体内血药浓度峰-谷波动大，峰浓度时远超过有效血药浓度，可能出现低血糖现象；2.由于日服次数多，常会出现漏服情况，依从性差，使血糖控制不力；3.餐后血糖高峰过后，仍存在较高血药浓度，刺激胰岛素分泌，长此以往，造成胰岛素分泌能力下降，机体胰岛素敏感程度下降。因此，开发该药日服一次缓释制剂将会给患者带来极大的方便，同时有利于体内血糖的平稳控制，降低副作用。经文献检索，本专利技术的格列喹酮的缓释制剂，目前尚未见任何文献研究报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于获得一种格列喹酮的固体制剂，该制剂具有较高的生物利用度，并且与胃肠道的持续吸收性能相结合，从而达到每日服用一次后，在人体或动物体内达到连续释放，使血糖水平得以平稳控制的效果。本专利技术的目的还在于提供一种格列喹酮缓释制剂，能24小时内提供格列喹酮的缓慢释放，其体内药代动力学特征为口服给药后在3.0小时到8.0小时达血药浓度峰值。本专利技术的格列喹酮缓释制剂，含有治疗量的药物有效成分格列喹酮，药物缓释基质和/或药物可接受的载体，对于一日一次格列喹酮缓释制剂来讲，每个制剂单位含格列喹酮为30～180mg。本专利技术所述的治疗量的每个制剂单位是指每一剂型的单位，如片剂的每片，胶囊剂的每一粒胶囊等等。本专利技术的格列喹酮缓释制剂，可以是片剂，胶囊剂等药用制剂形式，优选片剂。本专利技术的格列喹酮缓释制剂，包含治疗量的格列喹酮和适量的羟丙基甲基纤维素和填充剂。其中，格列喹酮与羟丙基甲基纤维素的重量比为1∶1～1∶5；格列喹酮与填充剂的重量比为1∶1～5∶1。对于像具有较短半衰期的格列喹酮来说，每日一次剂量给药，需要较慢的释放速度，以便获得在24小时内的有效的血药浓度，在12～18小时期间控制格列喹酮的释放是可取的，其药代动力学特征表现为口服给药后在3.0小时到8.0小时达血药浓度峰值。通常，药物的控制和延迟释放是通过不同的剂型控制药物溶解和/或扩散来达到的。若干物质已经用于此目的，诸如蜡、脂肪物质、聚合物、天然树脂、合成树脂和半合成树脂。本专利技术所述的缓释基质选自羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、脱乙酰壳多糖、聚乙烯醇、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯等等。其中，因为羟丙基甲基纤维素(HPMC)的pH独立性能以及它的半合成来源，所以在树脂中，它构成重要的一类。当使用羟丙基甲基纤维素这种亲水性基质时，在药片与胃肠道或唾液接触后，可溶聚合物形成一种包围在药片周围的凝胶层。药物的释放受限于水渗入的速度、药物扩散的速度以及形成凝胶的速度。羟丙基甲基纤维素具有这种性质，不同分子量(以粘度表示)的羟丙甲基纤维素联合使用，使形成凝胶速度不同从而达到控制释放速度的目的。所采用的羟丙基甲基纤维素粘度可为50～100000mPa·s，常用粘度为10000mPa·s，15000mPa·s，4000mPa·s和50mPa·s等，多种粘度配合使用以便获得最适宜的药物释放速率。本专利技术所涉及的格列喹酮原料较为疏松，可压性较差，所以处方中可以加入提高片剂可压性的辅料，可选用纤维素类和淀粉类，如预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种混合使用作为填充剂，提高可压性。同时，加入一定量的填充剂，使凝胶水化后形成一定的渗透通道，使药物湿润溶解，释放到环境中，起到调节药物释放的目的。由于该制剂用于降血糖，所以不使用蔗糖、乳糖、甘露醇等糖类填充剂。在压制缓释片时，可选用硬脂酸、硬脂酸镁作为润滑剂，选用微粉硅胶、滑石粉等增加颗粒流动性。本专利技术人在长期的实践中，专利技术以下方法，通过组合物的不同配比可制备具有前文提到的药代动力学特征的缓释制剂。本专利技术的格列喹酮缓释制剂的制备方法，其特征在于每个制剂单位的缓释制剂由以下成分组成格列喹酮30-180mg羟丙基甲基纤维素30-900mg填充剂 6-180mg根据糖尿病病人病情的轻重不同，每个制剂单位中格列喹酮含量为30～180mg。所采用的羟丙基甲基纤维素粘度可为50～100000mPa·s，常用粘度为10000mPa·s，15000mPa·s，4000mPa·s和50mPa·s等，其中15000mPa·s，4000mPa·s粘度的缓释效果较优，配合使用一定量的10000mPa·s，50mPa·s，可获得最适宜的药物释放速率。填充剂包括预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。本专利技术之格列喹酮缓释片或胶囊的生产工艺包括如下步骤 (1)将格列喹酮、羟丙基甲基纤维素、填充剂均粉碎后过80～120目筛备用；(2)按处方比例将格列喹酮与HPMC、填充剂等辅料按等量递增法充分混匀后，加入适当粘合剂制颗粒；(3)加入助流剂和润滑剂混匀后压片。制备颗粒用的粘合剂可以是制剂工艺上常用的40～80％乙醇溶液，2％乙基纤维素的80％乙醇溶液，5％聚乙烯吡咯烷酮70％乙醇溶液等等。助流剂和润滑剂为制剂工艺上常用的硬脂酸，硬脂酸镁，滑石粉等。本专利技术的缓释制剂，每天服用一次，每次一片体外释放度研究照《中华人民共和国药典》2000年版溶出度测定法第二法，以0.5％十二烷基硫酸钠溶液1000mL为介质，75rpm，37℃条件下对本专利技术中所涉及的格列喹酮缓释制剂进行释放度试验，表现出如下释放曲线结果时间(小时)累积释放量20～30％430～50％850～70％12 70％以上16 80％以上24 90％以上在体内，本专利技术制备的缓释制剂吸收程度高且重现性好。本专利技术中涉及的口服一日给药一次格列喹酮制剂体内的Tmax为3～8小时，而普通速释格列喹酮制剂口服给药后的Tmax为1.5～2.5小时。本专利技术的格列喹酮缓释片与普通速释格列喹酮制剂相比具有如下的优点(1)本专利技术的格列喹酮缓释片工艺为普通片剂的制备方法，简便易行，无须增加设备和投资，能大批量的工业化生产。(2)本专利技术的格列喹酮缓释制剂，有效地降低最大血药峰值；同时降低了低血糖发生率；另外，缓释制剂减少了服药次数，提高了患者的顺应性。(3)缓释制剂平稳的血药浓度，不会由于过高的血药浓度长期用药造成对胰岛、肝、肾等器官的损伤，减少并发症的发生和加重本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种格列喹酮缓释制剂，其特征在于，含治疗有效量的格列喹酮，药物缓释基质和／或药物可接受的载体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王春龙，刘衡，唐宁，刘欢，
申请(专利权)人：天津药物研究院，
类型：发明
国别省市：12[中国|天津]