硫氮**酮控制释放配方组成比例

一种可供每日一次使用的硫氮＊酮控制释放配方，其特征在于：它括： （ａ）涂布了肠衣聚合物重量比约２０至５０％的药丸，所述药丸包含了一不具生物活性的内核，其上第一层涂布了硫氮＊酮和聚合物粘附剂；第二层涂布了由肠衣聚合物涂布物质所构成的薄膜；且 （ｂ）涂布了重量比约５０至８０％的延迟输送性的聚合物薄膜的药丸，其包含了一涂布了聚合物膜的核心，其中包含一不具生物活性的内核，其上第一层涂布了硫氮＊酮和聚合物粘附剂；第二层涂布了一种可在肠胃道ｐＨ变化下仍维持其完整性但可让硫氮＊酮自由通透的聚合物薄膜；和 （ｃ）包含一单一剂量的系统。（*该技术在2016年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

技术介绍
本专利技术涉及硫氮酮氯化氢化合物(硫氮酮)的剂量控制释放配方。在市面上硫氮酮系以可作长效性释放的药学剂量形式出售，以维持血清中硫氮酮浓度在一定药学活性的范围内以减少因病患疏忽忘了服药所引起的影响。在血浆中具药学活性的硫氮酮的最小浓度为50至200ng/ml间。目前出售的硫氮酮的长效释放配方，只要每天服用一次，单一剂量即可维持血浆中具药学活性的硫氮酮浓度24小时。卡迪任CD(CardizemCD)为一种内含硫氮酮及反-丁烯二酸的日用一次的长效性释放配方。美国专利号5,286,497的实施例中所揭示的配方即为卡迪任CD(Cardizem CD)的配方。美国专利号5,286,497所揭示的卡迪任CD(Cardizem CD)配方具有“阶梯式的释放曲线”包含一个能作快速释放的颗粒及一能作持续性释放的颗粒。其它市面上可买到的日用型硫氮酮配方以迪拉寇XR(Dilacor XR)的商品名销售。此配方是以美国专利号4,839,177中所描述的几何基质GEomatrix控制释放系统为基础发展而来的。美国专利号5,229,135中描述了一种以单一药丸为基础的日用型配方，含有一具药学活性的中心核并涂布了硫氮酮和一层内膜及外膜。其它有关硫氮酮的配方分别在下列的专利案中加以揭示，美国专利4,721,619；美国专利4,894,240；美国专利5,002,776；美国专利5,364,620；美国专利4,891,230；美国专利4,917,899；美国专利5,288,505；和美国专利5,336,504。本专利技术提供了一种新的含两个药丸的硫氮酮的日用型配方，其不会出现“阶梯式的释放曲线”也不需要反-丁烯二酸或任何其它种类的有机酸存在。专利技术综述本专利技术的主旨乃在于一硫氮酮的日用型控制释放配方，它包括(a)涂布了肠衣聚合物重量比约20至50％的药丸，所述的药丸包含了一不具生物活性的内核，其上第一层涂布了硫氮酮和聚合物粘附剂；第二层涂布了由肠衣涂布物质所组成的聚合物；且(b)涂布了重量比约50至80％的延迟输送性的聚合物膜的药丸，其包含了一涂布了聚合物膜的核心，其中包含一不具生物活性的内核，其上第一层涂布了硫氮酮和聚合物粘附剂所形成的聚合物；第二层涂布了一种可在肠胃道pH变化下仍维持其完整性但可让硫氮酮自由通透的聚合物膜；和(c)包含一单一剂量的系统。本专利技术提供了一种剂量型式，其在0.1N氢氯酸中所展现的释放速率曲线，在开始时为很慢、持续约12至14小时的零级释放速率。之后，其速率有一段很迅速的增加，因此可符合延迟性输送的定义。出人意料之外的惊异发现乃是本专利技术所提供剂量在体外的释放特性合并了零级释放速率与延迟性输送两种性质，所提供的血浆中硫氮酮浓度几乎和以市面上在体外表现出具“阶梯式释放曲线”的物质在体内所造成的浓度相同。本专利技术的一个目的提供一硫氮酮的日用型控制释放剂量系统。本专利技术的目的之一提供了一不含任合有机酸组成的硫氮酮日用型控制释放剂量系统。本专利技术的再一个目的提供了提供一避免在初期出现高浓度硫氮酮的日用型控制释放剂量系统，此种在初期出现高浓度硫氮酮的现象是具“阶梯式释放曲线”的配方所固有的。提供一硫氮酮初期释放速率为零级并跟随着有硫氮酮的延迟性输送两种性质的硫氮酮日用型剂量系统也是本专利技术的目的之一。提供一不含任合有机酸组成的硫氮酮日用型控制释放剂量系统，且其在药学上及生物活性上所造成的影响相当于内含有机酸具“阶梯式释放曲线”的配方所能达到的效果。提供一血浆中硫氮酮浓度在50至200ng/ml间的硫氮酮日用型控制释放剂量系统也是本专利技术的目的之一。在所附的申请文件中，将能更清楚地表达出本专利技术的这些目的和其它目的。本发提供一种可供每日一次使用的硫氮酮控制释放配方，其特征在于它包括(a)涂布了肠衣聚合物重量比约20至50％的药丸，其包含了一不具生物活性的内核，其上第一层涂布了硫氮酮和聚合物粘附剂；第二层涂布了由肠衣聚合物涂布物质所构成的薄膜；且(b)涂布了重量比约50至80％的延迟输送性的聚合物薄膜的药丸，其包含了一涂布了聚合物膜的核心，其中包含一不具生物活性的内核，其上第一层涂布了硫氮酮和聚合物粘附剂；第二层涂布了一种可在肠胃道pH变化下仍维持其完整性但可让硫氮酮自由通透的聚合物薄膜；和(c)包含一单一剂量的系统。前述的日用型的硫氮酮控制释放配方，其特征在于其包含了重量比约40％的(a)药丸和重量比约60％的(b)药丸。前述的日用型的硫氮酮控制释放配方，其特征在于其中的肠衣聚合物薄膜物质选自紫胶，甲基丙烯酸共聚物及乙酸-邻苯二甲酸纤维素。前述的日用型的硫氮酮控制释放配方，其特征在于其中的肠衣聚合物薄膜物质和第二层具延缓输送的药丸均含有一塑化剂。前述的日用型的硫氮酮控制释放配方，其特征在于其中的塑化剂为乙酰三丁基柠檬酸酯。前述的日用型的硫氮酮控制释放配方，其特征在于其中的肠衣涂布聚合物薄膜物质是甲基丙烯酸共聚物。前述的日用型的硫氮酮控制释放配方，其特征在于第二层涂布了具延缓输送性聚合物薄膜的药丸，其薄膜是丙烯酸和具低含量氨基的甲基丙烯酸酯类所形成的共聚物。前述的日用型的硫氮酮控制释放配方，其特征在于其在0.1N HCl中所表现出来的硫氮酮释放速率曲线，在初期为零级并持续约12至14小时，此后硫氮酮的释放速率迅速上升。前述的日用型的硫氮酮控制释放配方，其特征在于此配方在37℃，每分钟100转内含0.1N HCl的USPXXII第二型仪器中所测得和溶出释放率相当于下列a)在6小时后所释出的硫氮酮重量比约为总量的0至15％。b)在12小时后所释出的硫氮酮重量比约为总量的10至30％。c)在18小时后所释出的硫氮酮重量比约为总量的25至65％。d)在24小时后所释出的硫氮酮重量比不超过总量的70％。附图简述附图说明图1显示依本专利技术所制备的硫氮酮在37℃，每分钟100转内含仿真的胃肠液的USP第二型仪器中，在体外由涂布了聚合物肠衣薄膜的药丸中释出，其缓慢的零级溶解速率。图2显示依本专利技术所制备的硫氮酮在37℃，每分钟100转内含0.1NHCl的USP第二型仪器中，在体外由涂布了延迟性输送膜的药丸核心中溶解出来的速率。图3显示依本专利技术实施例所制备而来，所涂布肠衣混合物重量比为60∶40溶解速率如图1的药丸，及涂布了延迟性输送膜溶解速率如图2的药丸，其中硫氮酮在体外的溶解速率。曲线(b)乃得自市售的卡迪任CD(Cardizem CD)。两曲线均为在37℃，每分钟100转内含0.1N HCl的USP第二型仪器中测得。图4包含曲线(a)显示在5位健康的人类志愿者身上，于不含食物的情况下施用以图3所测试的配方，其体内的血浆平均浓度，而曲线(b)则显示以市售的卡迪任CD(Cardizem CD)(300mg)处理，在5位健康的人类志愿者身上于不含食物的情况下两两交差实验下所得到的血浆平均浓度。图5包含曲线(a)本专利技术的剂量配方在体外的释放速率曲线，相对于曲线(b)以市售的卡迪任CD(Cardizem CD)处理所得的释放速率曲线。两曲线(a)和(b)的数据均衍生自图3的数据。本专利技术的详细说明本专利技术每天一次日用型的硫氮酮控制释放配方，提供了一种与以往配本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈志明，
申请(专利权)人：安得克斯制药公司，
类型：发明
国别省市：