噻唑衍生物及其作为ＶＡＰ－１抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术提供了用作ＶＡＰ－１抑制剂的新颖噻唑衍生物，用于预防或治疗ＶＡＰ－１相关疾病的药剂等。式（Ｉ）表示的化合物：其中各符号如说明书所定义，或其药学可接受的盐。Ｒ１－ＮＨ－Ｘ－Ｙ－Ｚ??（Ｉ）。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新颖的噻唑衍生物(下文所述式(I)表示的化合物(下文亦可称为化 合物(I))及其药学可接受的盐，下文有时统称为本专利技术化合物)。此外，本专利技术涉及血管粘 附蛋白-1抑制剂，用于预防或治疗血管粘附蛋白-1相关疾病等的药剂，其包含作为活性成 分的本专利技术化合物。
技术介绍
血管粘附蛋白_1(下文缩写为VAP-1)是胺氧化酶(氨基甲酰胼敏感的胺氧化酶， SSA0)，大量存在于人血浆中，其在炎性损伤中在血管内皮和血管平滑肌内的表达显著增 加。尽管VAP-1的生理学作用至今尚未阐明，但VAP-1克隆于1998年，并且VAP-1据报道 是一种膜蛋白，其作为一种粘附分子在炎症细胞因子表达控制下控制着淋巴细胞和NK细 胞的旋转和迁移。尽管作为底物的胺是未知的，其被认为是在活体中的任何部位产生的甲 基胺。还知道，由于分子胺氧化酶活化产生的过氧化氢和醛是粘附活性的重要因素。最近报道证实，血浆中的VAP-1酶活性在I型和II型糖尿病患者中均有 增加，并且在罹患视网膜病并发症的糖尿病患者中该增加特别明显(Diabetologia， 42 (1999) 233-237 (非专利文献 1)，Diabetes Medicine，I6 (I999) 514_521 (非专利文献 2))。此外，还已报道VAP-1与下列疾病(1)_(6)有关(1)肝硬化、基本稳定的高血压、 糖尿病、动脉硬化(参见JP-A-61-239891 (专利文献1)和美国专利No. 4，888，283 (专利文 献2)) ； (2)内皮损伤(在糖尿病、动脉硬化和高血压中)、与糖尿病或尿毒症有关的心血管 疾病、与痛风和关节炎有关的疼痛、视网膜病(在糖尿病患者中)(参见W0 1993/23023(专 利文献3)) ； (3)(粘结组织的)炎性疾病或症状(类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、牛皮癣 性关节炎和骨关节炎或退行性关节病、赖特综合征、斯耶格伦综合征、贝赫切特综合征、复 发性多软骨炎、系统性红斑狼疮、盘状红斑狼疮、系统性硬化病、嗜酸细胞性筋膜炎、多发性 肌炎、皮肌炎、风湿性多肌痛、血管炎、短暂性关节炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、混 合性结缔组织病和幼年型类风湿性关节炎)；胃肠道的炎性疾病或症状；中枢神经系统的炎性疾病或症状(多发性硬化、阿耳茨海默病、和与缺血性 发作有关的缺血-再灌注损伤)；肺部炎性疾病或症状(哮喘、成人呼吸窘迫综合征、慢性 堵塞性肺病)；(慢性的)皮肤的炎性疾病或症状(牛皮癣、过敏性损伤、扁平苔癣、玫瑰糠 疹、接触性皮炎、特应性皮炎、毛发红糠疹)；碳水化合物代谢有关的疾病(糖尿病和糖尿病 产生的并发症)包括微血管和大血管的疾病(动脉硬化、血管原性视网膜病、视网膜病、肾 病、肾病综合征和神经病变(多重神经病变、单一神经病变和自主神经病变)、足溃疡、关节 问题和感染风险增加)；与脂肪细胞分化或功能异常或者与平滑肌细胞功能异常相关的疾 病(动脉硬化和肥胖)；血管疾病；慢性关节炎；炎性肠病；皮肤疾病(参见W0 2002/02090 (专利文献4)、TO 2002/02541 (专利文 献5)和US 2002/0173521A (专利文献6)) ； (4)糖尿病(参见W0 2002/38152 (专利文献 7)) ； (5)SSA0-介导的并发症(参见W02002/38153(专利文献8)) ； (6)血管高渗透性疾病(参见TO 2004/087138 (专利文献 9))；等。W0 2004/067521 (专利文献 10)、W0 2004/087138 (专利文献 9)、W0 2006/011631 (专利文献11)和W0 2006/028269 (专利文献12)描述了具有特殊结构的噻唑 衍生物，它们可用于预防或治疗VAP-1相关的疾病例如黄斑水肿、血管高渗透性疾病等。描述于W0 2004/067521 (专利文献 10)、W0 2004/087138 (专利文献 9)和 W0 2006/028269 (专利文献12)中的具有特殊结构的噻唑衍生物亦概念性地包括在分子末端 具有胼基基团或者胼基羰基基团的化合物。然而，它们没有公开具有本专利技术特殊官能基团 (胼基甲酸酯基团、胼基甲酸硫酯基团或氨基甲酰胼基团)的新颖化合物。虽然W0 2008/066145 (专利文献13)公开了具有特定结构的噻唑衍生物，但是它 未公开本专利技术新颖化合物。专利文献1 JP-A-61-239891专利文献2 美国专利 No. 4，888，283专利文献3 :W0 1993/23023专利文献4 :W0 2002/02090专利文献5 :W0 2002/02541专利文献6 :US 2002/0173521A专利文献7 :W0 2002/38152专利文献8 :W0 2002/38153专利文献9 :W0 2004/087138专利文献10:W0 2004/067521专利文献11:W0 2006/011631专利文献12:W0 2006/028269专利文献13:W0 2008/066145非专利文献 1 :Diabetologia，42 (1999) 233-237非专利文献 2 :Diabetes Medicine，16 (1999) 514-5218
技术实现思路
专利技术要解决的问题本专利技术目的是提供用作VAP-1抑制剂的新颖的噻唑衍生物，用于预防或治疗 VAP-1相关疾病的药剂等。解决问题的方式根据深入研究的结果，本专利技术人发现，在分子末端具有特殊官能基团(胼基甲酸 酯基团、胼基甲酸硫酯基团或氨基甲酰胼基团)的噻唑衍生物具有优良的VAP-1抑制作用， 酶选择性优良，并且可消除令人担心的副作用，经进一步的研究，得以完成本专利技术。因此，本专利技术如下。(1)式(I)表示的化合物R'-NH-X-Y-Z (I)其中R1是酰基；X是得自任选取代的噻唑的二价残基；Y 是式(III):J-L-M (III)其中J是键、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、-(CH2) n-0_、- (CH2) n-NH-、- (CH2)n-C0-或-(CH2)n-S02-(其中 n 是 0 至 6 的整数)；L 是键、-0-、-NH-、-C0-或-S02_ ；M是键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，条件是当J是_(CH2)n-0-时L不 是-0-、-NH-和-S02-，当 J 是-(CH2)n-NH-时 L 不是-0-和-NH-，当 J 是-(CH2)n_C0_ 时 L 不是-C0-，当J是-(CH2)n-S02-时L不是-0-和-S02-(其中n如上面定义)，Z 是式(II):A-B-D-E (II)其中A是得自任选取代的苯的二价残基或得自任选取代的噻吩的二价残基；B是-(CHi-NI^-CO-其中R2是氢、低级烷基或酰基，1是1至6的整数，_(CH2) m-0-C0-或-(CH2)m-S-C0-(其中 m 是 0 至 6 的整数)；D是-NR3-其中R3是氢、低级烷基、烷氧基羰基或酰基；和E是任选取代的氨基；或其药学可接受的盐。(2)上述⑴的化合物，其中前述式⑴表示的化合物是4-{2-乙基}苯基胼甲酸酯，4-{2-乙基}苄基胼甲酸酯，2-(4-{2-乙基}苯基)乙基胼甲酸酯，4-{2-乙基} 本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）表示的化合物：　　Ｒ↑［１］－ＮＨ－Ｘ－Ｙ－Ｚ　（Ⅰ）　　其中　　Ｒ↑［１］是酰基；　　Ｘ是得自任选取代的噻唑的二价残基；　　Ｙ是式（Ⅲ）：　　Ｊ－Ｌ－Ｍ　（Ⅲ）　　其中Ｊ是键、低级亚烷基、低级亚烯基、低级亚炔基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＯ↓［２］－（其中ｎ是０至６的整数）；　　Ｌ是键、－Ｏ－、－ＮＨ－、－ＣＯ－或－ＳＯ↓［２］－；　　Ｍ是键、低级亚烷基、低级亚烯基或低级亚炔基，条件是当Ｊ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｏ－时Ｌ不是－Ｏ－、－ＮＨ－和－ＳＯ↓［２］－，当Ｊ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＮＨ－时Ｌ不是－Ｏ－和－ＮＨ－，当Ｊ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＣＯ－时Ｌ不是－ＣＯ－，当Ｊ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－ＳＯ↓［２］－时Ｌ不是－Ｏ－和－ＳＯ↓［２］－（其中ｎ如上面定义），　　Ｚ是式（Ⅱ）：　　Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅ　（Ⅱ）　　其中Ａ是得自任选取代的苯的二价残基或得自任选取代的噻吩的二价残基；　　Ｂ是－（ＣＨ↓［２］）↓［ｌ］－ＮＲ↑［２］－ＣＯ－其中Ｒ↑［２］是氢、低级烷基或酰基，ｌ是１至６的整数，－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｏ－ＣＯ－或－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｓ－ＣＯ－（其中ｍ是０至６的整数）；　　Ｄ是－ＮＲ↑［３］－，其中Ｒ↑［３］是氢、低级烷基、烷氧基羰基或酰基；和　　Ｅ是任选取代的氨基；或其药学可接受的盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：松川达也，增崎和浩，河合阳介，川崎晶子，赤坂阿希子，竹胁诚，
申请(专利权)人：株式会社R技术上野，
类型：发明
国别省市：JP[日本]